中文摘要：

11-βHSD是调节局部组织糖皮质激素浓度的关键酶，近年发现，11-βHSD1表达和活性改变与2型糖尿病的发生密切相关，因此，阻断11-βHSD1的作用被认为是治疗2型糖尿病（尤其是合并多种代谢异常）最有前景的手段之一。本研究通过选取不同表型2型糖尿病患者和动物模型，分别从疾病发展的不同阶段和同一阶段不同器官组织两个角度，观察2型糖尿病个体11-βHSD1表达和活性的时间和空间特征，并探讨其与炎症和脂肪因子水平、胰岛素分泌和抵抗指数、以及H6PDH（11-βHSD1的重要辅因子）、PPARα和γ表达水平的相关性，尝试阐述11-βHSD1在糖尿病发生发展中可能的作用轨迹和相关因素，最后，在动物水平研究PPARα和γ激动剂对肝脏和脂肪组织11-βHSD1表达和活性的影响。通过本研究，旨在为选择性11-βHSD1抑制治疗的时机选择、人群选择、组织靶向选择等进一步提供参考依据

结论摘要：

11-βHSD是调节局部组织糖皮质激素浓度的关键酶，近年发现，11-βHSD1表达和活性改变与2型糖尿病的发生密切相关，因此，阻断11-βHSD1的作用被认为是治疗2型糖尿病（尤其是合并多种代谢异常）最有前景的手段之一。我们在国家自然基金的资助下，自06年开始研究糖皮质激素以及HPA轴活性与2型糖尿病的关系。先前的研究发现肥胖、肥胖伴糖尿病患者HPA轴活性增加，负反馈调节受损。在本课题中，我们通过动物实验发现肥胖及肥胖伴糖尿病皮质酮分泌的正常节律消失，对地塞米松的负反馈作用减弱，大鼠垂体11β-HSD1，GR表达较正常对照显著下调。垂体活性糖皮质激素浓度的减少和GR表达的下降，部分解释了HPA轴负反馈受损的分子机制。进一步用11β-HSD1抑制剂阻断其作用后，肥胖SD大鼠的胰岛素敏感增加，PPAR-α、PPAR-γ、GLUT2和GcK表达显著增加, 表明抑制11β-HSD1酶可以改善糖脂代谢。　　在对多囊卵巢综合症患者11β-HSD1的研究发现，PCOS患者皮下脂肪11β-HSD1表达显著低于BMI匹配的正常对照人群。而且3β-HSD1、3β-HSD2、17β-HSD5表达上调，P450arom表达下降，同时伴有脂肪因子分泌的改变和巨噬细胞（CD11c）侵润的增加。提示PCOS患者脂肪倾向于生成活性皮质醇和雄激素， 且局部炎症也较对照明显。用DHEA结合高脂诱导的PCOS模型大鼠中，也得到了相同的结果。表明PCOS患者存在显著的脂肪功能紊乱，通过影响胰岛素敏感性和性激素水平，参与PCOS病理生理过程的发生发展。现有的结果在一定程度上为PCOS的防治提供了新的视角。