中文摘要：

人类的1型糖尿病和NOD鼠的糖尿病都是T细胞介导的以免疫性胰岛炎和选择性胰岛β细胞损伤为特征的自身免疫性疾病。除胰岛素替代治疗外，目前缺少有效的预防和治疗措施。在浸润胰岛的炎性细胞中，T细胞起重要作用。本项目综合国内外的研究现状，以NOD小鼠及NOD背景的转基因小鼠为动物模型，利用过继转移试验等多种技术，探讨幼年NOD鼠体内是否含有β细胞特异性的T细胞，并进一步探讨其致糖尿病能力是否与年龄有关；B7是T细胞活化的共刺激分子，利用在胰岛β细胞上特异性表达共刺激分子CD80（B7-1）的NOD.scid.Rip.B7转基因鼠，检验T细胞与胰岛β细胞的作用方式。然后，探讨β细胞上共刺激分子CD80的表达影响的是CD8+T细胞还是CD４+T细胞的致糖尿病能力，从而深入研究CD8T 细胞在1型糖尿病发病中的作用及作用方式。

结论摘要：

糖尿病是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题，其中1型糖尿病是T细胞介导的自身免疫性疾病，目前对1型糖尿病还没有有效的预防措施，唯一的治疗方法是补充胰岛素。明确1型糖尿病的发病机制，寻找一条有效的预防措施，不仅可以减少患者及其家属痛苦，提高患者生活质量，有利于整个社会的和谐发展，而且将极大的节约医疗开支。国内对1型糖尿病的研究侧重于人类1型糖尿病的临床特点与诊断分型及其与胰岛自身抗体的相关性研究。从细胞免疫方面探讨CD8 T 细胞在1型糖尿病发病中的作用，国内除我们的研究外尚未见其它报道。国外虽然对1型糖尿病的细胞免疫学机制进行了广泛的研究，但β细胞发生不可逆破坏的确切机制仍不清楚。糖尿病的发生包括两个过程，即长达数年的糖尿病前期—胰岛炎期和临床糖尿病期。胰岛炎的发生既需要CD4+ T细胞的参与，也需要CD8+T细胞的存在。但这两种T细胞亚群在启动胰岛炎发病过程中各自所起的作用尚不明确。我们利用基因工程构建NOD背景的转基因鼠，综合运用过继转移实验、分子生物学、细胞生物学、组织病理学、流式细胞技术等方法。首先检验了幼年（2周龄）的NOD鼠是否带有致糖尿病的T细胞、NOD鼠T细胞的致糖尿病能力是否随着供鼠年龄的增长而增加，以及是否幼年NOD鼠体内缺少β细胞自身抗原的表达。然后研究了β细胞上共刺激分子CD80的表达对CD4+ T细胞和CD8+T细胞致糖尿病能力的影响，评估β细胞上表达共刺激分子CD80对未被免疫的静止CD8+T细胞的作用。通过过继转移研究，我们发现，幼年NOD鼠的脾细胞含有β细胞特异性T细胞,数量有限，但其致糖尿病能力随着NOD鼠年龄的增长而增加。共刺激分子CD80在β细胞上的表达促进了静止T细胞对糖尿病的转移诱导，这给我们提供了T细胞与胰岛β细胞直接作用的证据。β细胞上共刺激分子CD80的表达不影响CD4+T细胞的致糖尿病作用，却加速了CD8+T细胞介导的胰岛炎的发生，并且在淋巴细胞浸润胰岛过程中对静止的CD8+ T细胞发挥了共刺激作用。β细胞特异性的CD8+ T细胞在胰岛内与自身抗原相遇，胰岛炎的启动是CD8+T细胞和胰岛β细胞直接作用的结果。项目的科学意义本研究研究了CD8+ T细胞在1型糖尿病发病中的作用，有助于明确胰岛炎的发生机制，对有的放矢地阻止这个过程的发生、有效的预防和治疗1型糖尿病，提供了充分的理论依据。