中文摘要：

肝细胞生长因子（HGF）及其受体c-Met信号途径介导组织再生和血管生成等广泛的生物学效应。HGF/c-Met在多种肿瘤细胞中高表达，与肿瘤的发生发展、转移和预后密切相关。本研究将以c-Met酪氨酸激酶和信号通路分子为靶点，利用前期已建立的筛选方法和所发现的有效作用于HGF/c-Met信号通路的取代芳基氮杂环戊烷类活性化合物，引入关键药效基团，进行结构改造，制备系列新的小分子化合物；并研究其对HGF/c-Met信号通路、对c-Met酪氨酸激酶、以及对多种肿瘤细胞株的抑制作用，评价化合物的活性强度，揭示构效关系规律。本项目的研究有助于揭示化合物对HGF/c-Met信号通路作用的特点，有望获得新的抗肿瘤先导化合物。本项目的实施，对于肿瘤靶向化合物的作用规律和靶向活性先导化合物的发现，具有重要的理论意义和实用价值。

结论摘要：

在多种肿瘤细胞中，肝细胞生长因子（HGF）及其受体c-met信号通路高度活化，HGF/c-met高表达，与肿瘤的发生发展、转移和预后等密切相关。本项目据此寻找针对于此信号通路的抗肿瘤活性分子。利用已建立的筛选方法，在前期发现的作用于HGF/c-met通路有效分子基础上，本项目开展了新的取代芳基氮杂环戊烷类化合物的结构改造和活性研究，取得了如下进展 （1）、在基于香兰素衍生的取代芳基氮杂环戊烷母核结构上，分别设计合成了含环丙二酰胺和N-苯基-2-咪唑烷酮取代基的新型目标化合物共计16个，均为未见文献报道的新化合物。用核磁共振氢谱对化合物进行了结构确证研究。用酶联免疫分析方法，评价了这些化合物的抑酶活性。构效关系分析表明，含N-苯基-2-咪唑烷酮取代基化合物活性优于含环丙二酰胺；芳香环上含吸电子基团的引入，有利于活性的提高。这为深入研究提供了重要线索。 （2）、在基于2-吲哚酮衍生的取代芳基氮杂环戊烷母核结构上，分别设计合成了含氟代芳胺基磺酰基和烷胺基烷基侧链取代的目标化合物共计21个，均为未见文献报道的新化合物。用核磁共振氢谱对化合物进行了结构确证研究。评价了这些化合物的抑酶活性。构效关系分析表明，在3位双键上引入香兰素衍生物，可使活性显著增强，在5位引入磺酰胺基团及氟原子，有利于活性的提高。其中在1uM浓度下1个化合物的抑制率超过阳性化合物L029，为一个重要的先导化合物。 （3）、对前期设计合成的新化合物L029进行了深入的多种酪氨酸激酶活性评价和荷瘤小鼠活性评价。结果表明该化合物能较强地选择性作用于HGF/c-met信号通路和Trk激酶，而对其它多种激酶活性较弱；能有效抑制小鼠肿瘤的生长，小鼠口服剂量为36mg/Kg时抑瘤率达60%以上，是一个有前景的抗肿瘤候选化合物。现已启动临床前研究。 本项目执行期间共申请中国发明专利2项，申请国际PCT专利1项。发表基金标注的国内文章12篇，国外论文1篇。本项目的研究，有助于揭示含取代芳基氮杂环戊烷类化合物对于HGF/c-met信号通路的作用特点，对于肿瘤靶向化合物的作用规律的揭示和靶向活性先导化合物的发现，具有重要的理论和实用价值。