中文摘要：

选择性地开放血肿瘤屏障对于脑肿瘤的化疗十分重要，关于药物联合应用选择性开放血脑屏障的研究国内外尚无报道。前期研究表明，外源性血管内皮生长因子(VEGF)能促进血肿瘤屏障中血管内皮细胞中KATP通道蛋白的表达；联合应用VEGF和罂粟碱增加了血肿瘤屏障的通透性。为深入探讨VEGF及罂粟碱选择性开放血肿瘤屏障的机制，本研究采用分子生物学等方法，首先明确外源性VEGF单独应用和罂粟碱单独应用时开放血脑屏障和血肿瘤屏障的效果和机制，以及合理的给药剂量和时间；研究VEGF和罂粟碱联合应用对血脑屏障和血肿瘤屏障的开放效果及机制；研究二者联合应用开放血肿瘤屏障，对大分子化疗药物卡铂转运效果及对胶质瘤大鼠生存时间的影响，并与缓激肽和罂粟碱联合应用相比，选择出更有效的转运化疗药物方式；最后，在种植人脑胶质瘤细胞的裸鼠中比较上述两种转运化疗药物方式的疗效。本研究能为中枢神经系统疾病的药物治疗提供一个全新的途径。

结论摘要：

为研究联合应用外源性VEGF和罂粟碱(PA)选择性开放血肿瘤屏障(BTB)的效果和机制，本研究采用分子生物学等多种方法，在胶质瘤大鼠模型上发现应用VEGF和PA分别显著增加了BTB的通透性，最适剂量分别为50 ng/kg和0.5mg/kg体重，BTB通透性增加的峰值分别位于VEGF作用30 min和PA作用1 h时。VEGF和PA联合应用开放BTB的效果优于二者单独应用时的效果，且2/3最适剂量的联合应用与全剂量联合应用效果一致。进一步发现，VEGF和PA使血管内皮细胞的吞饮小泡增加，上调caveolin-1的表达；引起内皮细胞间紧密连接开放，降低紧密连接相关蛋白ZO-1等的表达。本研究首次证明了VEGF和PA通过跨细胞和细胞旁两条途径增加BTB的通透性。PA增加BTB的通透性的过程中胶质瘤细胞的IL-1β和IL-18的表达显著增加，且变化的时程与BTB通透性的变化趋势一致，提示IL-1β和IL-18参与PA开放BTB。VEGF和PA联合应用显著延长了化疗药物卡铂治疗下胶质瘤大鼠的生存期。本研究联合应用VEGF和PA开放BTB，为脑肿瘤患者的化疗提供了一个新的低损伤、高效能的治疗方案。