中文摘要：

纳微结构药物颗粒自聚体同时具备纳微基础颗粒的高比表面、高溶出速率，以及传统大颗粒的良好加工性能，为高效新剂型的开发和先进给药系统的发展提供了技术基础，对于医药业的发展具有重要战略意义。本项目创新性提出以纳微颗粒生长模型作为团聚体生长模型的主要输入参数，将分子动力学、离散元方法与不同尺度的Monte Carlo模拟方法相耦合，开发具有预测功能的跨尺度模型，构建宏量颗粒与多元溶剂体系内各物质的分子层面本征关系。从理论的高度总结药物分子从成核、生长到自聚体的行为规律，对自聚体构建的过程进行清晰阐释和预测，形成纳微药物自聚体的调控基础。实现精确可控制备不同形貌、微观结构的纳微药物颗粒自聚体，为纳微药物颗粒的生产实践提供突破途径，为纳微结构药物颗粒新剂型的开发提供科学基础。

结论摘要：

药物颗粒的晶型、形貌、三维尺寸对于给药有关键影响作用。纳微结构药物颗粒自聚体因其具备高比表面、高溶出速率，以及传统大颗粒的良好加工性能，对于医药业的发展具有重要战略意义，国内外对该类自聚体的研究很重视。因此，构建基于分子层面具有预测功能的跨越分子，晶胚，纳微结构基础颗粒，直至自聚体的多尺度的机理模型，具有重要的学术价值、科技前沿性和技术创新性。首先，我们基于分子动力学模拟的方法，研究了不同药物分子体系（如典型的大环内酯类抗生素药物分子地红霉素、常见的有机小分子苯甲酸等）、不同溶剂（如正己烷、正庚烷、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、甲苯等）以及不同过饱和度对单晶生长形貌和结构的影响。构建了单晶生长形貌预测模型，首次应用于地红霉素药物体系，创新性强，得到审稿人高度认可。进一步得到了溶剂效应对于单晶形貌控制的一般化规律，并通过实验得到了验证，实现可控预测单晶生长形貌。研究和分析了溶剂极性对于单晶生长形貌和长径比的影响，并得到拟合度较高的幂函数关系曲线，将研究从定性分析发展到定量预测。基于不同的过饱和度进行了相关的实验和模拟研究，从分子层面解释了晶体生长的机理，并对不同长径比的苯甲酸晶体的形貌做了合理的解释和分析，有效的缩短了药物颗粒的开发研究的人力、物力和财力的消耗，对于工业化的生产具有指导意义，对于整个的药物行业新药物颗粒的开发也具有重要的实践价值。然后，研究了多元溶剂体系内不同影响因素（如溶剂、添加剂种类、温度、表面活性剂、药物浓度等）对于纳微结构药物颗粒自聚体的影响，选择了典型的大环内酯类抗生素药物（如阿奇霉素、地红霉素等）为研究对象，提出了液相沉淀法（如反溶剂重结晶法）制备纳微结构自聚体颗粒技术，得到具有不同形貌、结构和功能的超细药物晶体颗粒，且该颗粒具有优良的溶出性能和生物利用度，为建立新型纳微药物颗粒结晶、自聚集过程的多尺度预测模型提供了实验基础。而且，该技术操作工艺简单，设备投资小，易于规模化生产，在药物微粉化领域具有良好的工业应用前景。该研究课题共发表12篇文章（其中SCI收录9篇），博士后出站1人，培养博士研究生2人，硕士研究生3人。