中文摘要：

Aβ在脑内的集聚是阿尔茨海默氏病（Alzheimer's Disease, AD）发病的始动环节。新近文献报道，睡眠-觉醒异常与AD发生密切相关。觉醒肽orexin可升高海马Aβ水平，但具体机制尚不清楚。基于我们前期研究发现的orexin强烈兴奋内嗅皮层神经元的效应，本课题拟首先证明orexin促进EC神经元Aβ的生成，并经穿通纤维通路突触前末梢在海马分泌，升高海马Aβ水平；其次，探索orexin对内嗅皮层神经元的兴奋效应是否经Ca2+信号上调Arc分子的表达以促进Aβ生成；在阐明orexin兴奋内嗅皮层升高海马区Aβ水平的完整分子信号途径基础上，通过睡眠剥夺的动物模型寻找特异性抑制内嗅皮层神经元Aβ生成的靶点。本项目将为改善睡眠-觉醒异常造成的认知功能障碍以及针对性防治AD提供新线索。

结论摘要：

睡眠异常将导致Aβ在脑内存积，影响大脑功能活动，甚至诱发AD发生发展。基于觉醒肽orexin在脑室内注射可致海马Aβ水平升高，其具体机制并未明确。课题组首先通过免疫组化证实orexin纤维投射至内嗅皮层（EC），EC浅层神经元表达orexin受体；其次电生理学进一步确认orexin通过EC神经元上的orexin受体兴奋EC神经元，并初步证实orexin刺激其生成分泌Aβ的效应。此外探索了睡眠剥夺影响EC神经元Arc分子表达以及膜上谷氨酸受体的分布，为下一步深入研究orexin兴奋EC神经元促进Aβ分泌的通路和机制提供实验线索。详细分析了orexin兴奋神经元促进Aβ生成的可能途径和机制，发表SCI论文1篇(Neurobiology of Aging，影响因子6.166)，也为后续课题研究orexin兴奋EC神经元促进Aβ生成提高海马Aβ水平的效应和机制研究提供了可行的理论依据。