中文摘要：

在前期侵袭肿瘤干细胞及转移干细胞假设的基础上，我们提出具有上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transitions, EMT)表型的肿瘤干细胞是肿瘤浸润转移的关键细胞的设想。本研究以结直肠癌为研究对象，从临床标本和体内外模型等方面明确EMT与结直肠癌干细胞之间关系。应用高通量的蛋白组学、基因表达谱及表观遗传谱学等方法研究发生EMT的结直肠癌细胞及未发生EMT的结直肠癌细胞，具有EMT表型的结直肠癌细胞及不具有EMT表型的结直肠癌的分子特征、可能的相互转变、分子基础及在结直肠癌转移中的作用。从而确定调节结直肠癌EMT、肿瘤细胞干性获得及维持的关键分子，获得调控EMT发生及肿瘤干细胞干性的核心驱动程序，为阐明EMT与结直肠癌干细胞之间的关系奠定基础。在此基础上获得结直肠癌细胞编程或重新编程的新认识，并为获得针对结直肠癌细胞EMT及肿瘤干细胞的新靶点奠定基础。

结论摘要：

本研究从临床标本和体外细胞模型两个方面明确EMT 过程与结直肠癌干细胞之间关系，阐明结直肠癌EMT 过程及干性获得及维持的关键分子，并探讨了炎症及肿瘤微环境在调控结直肠癌细胞EMT 发生及干性获得及维持的重要意义。我们建立结直肠癌细胞系体外诱导EMT细胞模型及具有EMT和肿瘤干细胞相关特性的细胞克隆的筛选策略，在此基础上进行蛋白组学分析及验证，获得了一批调控结直肠癌干性和EMT特性的分子，其中CLIC4、ERP29、ISG15、Samc和PHB与肿瘤转移相关，并且三种蛋白联合可以用于预测结直肠癌预后。我们发现，FMNL2、DAB2IP、FOXC2、LASP1、PRL-3等与结直肠癌细胞EMT及肿瘤侵袭转移密切相关；FMNL2通过shank2/cortactin形成侵袭性伪足作用； DAB2IP受EZH2/HDAC/snail线性转录复合物的表达调控；FOXC2激活RAS/MAPK 信号通路调控结直肠癌EMT及转移；LASP1通过调节S100A4的表达诱导结直肠癌EMT的发生；HOXB7激活Wnt信号通路诱导EMT促进结直肠癌转移；HOXB7诱导EMT同时维持结直肠癌干细胞自我更新的分子机制与激活Wnt 信号通路有关；PRL-3调控组蛋白去甲基化参与调控结直肠癌细胞EMT及干性；干细胞关键基因Oct4, Sox2, Nanog及Lin28参与EMT的形成并在结直肠癌转移中发挥重要作用。为了探索肿瘤干细胞及EMT启动的早期信号，我们发现Erbin促进结直肠癌细胞克隆形成、干细胞球的形成，这些效应与Erbin对EGFR调节相关及其下游AKT及ERK通路的激活有关，Erbin通过与c-Cbl相互作用以阻断EGFR与c-Cbl的相互作用从而抑制EGFR的泛素化实现的。Galectin-1可通过与MYO1B相互作用在结直肠癌细胞与其周期微环境的对话，Galectin-1通过激活cdc42信号通路促进细胞侵袭性伪足的形成；Nur77通过MMP9调控EMT的同时可通过与TRAF6相互作用抑制TLR-IL-1R启动的炎症反应。以上研究已经在国际学术期刊上发表论文15篇。在结直肠癌转移研究领域培养了一批45岁以下的青年学术骨干，并培养一批博士及硕士研究生。