中文摘要：

临床工作中发现，即使是临床分期、组织学类型甚至分子分型完全相同的患者，也有不同的化疗药物敏感性。本研究首先将乳腺癌临床样品通过胶原凝胶滴包埋培养法化疗药物敏感性的检测（CD－DST）进行分类，然后利用高分辨率的SNP-CHIP（单核苷酸多态性生物芯片）对不同化疗药物敏感性患者原代肿瘤细胞的全基因组进行扫描分析，探寻与化疗药物敏感性相关的基因并研究其肿瘤学功能。通过本研究筛选出2-3个高特异性的乳腺癌化疗药物敏感性分子标志物，为临床化疗药物敏感性检测和乳腺癌患者的个性化治疗奠定基础。

结论摘要：

临床工作中发现，即使是临床分期、组织学类型甚至分子分型完全相同的患者，也有不同的化疗药物敏感性。本研究首先将乳腺癌临床样品通过胶原凝胶滴包埋培养法化疗药物敏感性的检测（CD－DST）进行分类，然后利用高分辨率的SNP-CHIP（单核苷酸多态性生物芯片）对不同化疗药物敏感性患者原代肿瘤细胞的全基因组进行扫描分析。结果发现，抗药组的染色体组存在更多的拷贝数变化，呈现出染色体组不稳定性趋势。我们用SNP-CHIP对比分析了ER阳性与三阴病例的染色体组，发现ER阳性的病例呈现染色体变异较多的趋势。该结果进一步提示染色体不稳定性与抗药性相关，因为ER+的乳腺癌病人总体上比三阴（ER、PR、HER2）性乳腺癌有更高的抗化疗病例比例。细胞的快速生长和DNA修复能力的下降是造成染色体不稳定的重要因素。另外，近期的研究不断证明Cancer Stem-Like细胞的生物学功能与肿瘤生长和抗药性相关。因此，我们把探寻与化疗药物敏感性相关的基因集中在与细胞生长、DNA修复和调控Cancer Stem-Like细胞功能的相关基因中。研究结果揭示了1）染色体不稳定性与抗药性相关；2）miR-27a在体内和体外促进乳腺癌生长和Cancer Stem-Like细胞向内皮细胞的分化；3）mir-34a可通过YY1介导降低EGFR表达而抑制细胞生长；4）建了外周血游离DNA的无创突变检测方法。通过该课题的完成，我们不仅发表了具有重要科学意义的四篇SCI论文，而且建立了SNP-CHIP全基因组拷贝数扫描和二代测序无创检测基因突变的技术方法，为肿瘤的个性化治疗奠定应用基础。