中文摘要：

细胞坏死发生在多种人类疾病中，特别是急性病变中，如脑血栓、脑创伤、病原菌感染和器官移植。但针对抑制细胞坏死的药物一直没有通过临床实验。一个主要瓶颈是对细胞坏死的发生机理还不清楚。传统观点认为细胞坏死是受非遗传性调控的，在药物设计上十分有限。该研究计划是通过建立果蝇细胞坏死的动物模型，筛选到了细胞坏死的可遗传调控的机制，在理论上取得了重要进展。我们计划针对表观遗传学因子参与细胞坏死的现象进行深入研究。

结论摘要：

细胞坏死常发于多种急性疾病如脑卒中、脑损伤、败血症等疾病中。 以脑卒中为例，我国每年超过八百万人发病。脑卒中发生后，细胞凋亡和坏死可持续发生数年，并导致大量患者出现局部脑瘫及痴呆。然而，抑制细胞死亡的药物很少，在临床上治疗手段极其缺乏。 一个主要瓶颈是对细胞坏死的分子机制了解有限，限制了药物研发的范畴。我们计划通过基础研究，找到细胞坏死新的分子机制，研究抑制细胞死亡的新药。我们将脑卒中过程中细胞死亡分为两个问题进行了系统性研究。1）研究急性神经元细胞坏死的分子机制。这个病理过程主要发生于脑卒中的早期，损伤主要来自于组织缺氧及过度的氧化应激。这一过程会导致大脑中大量释放谷氨酸，通过激活NMDA通道，使过量钙离子流入细胞，导致神经元坏死。这个科学问题是本项目提出的主要科学问题。2）研究扩展性细胞死亡的分子机制。坏死细胞可释放大量有害物质，并对周围的细胞产生损伤。但坏死细胞释放了什么物质对周围细胞产生损伤具有不确定性。这是因为缺乏遗传学模型进行系统研究。因此，我们计划建立一个坏死细胞扩展细胞死亡的果蝇遗传学模型。重要结果是1）发现了神经元坏死的表观遗传学调控机制。我们发现，大量钙离子流入细胞后，钙离子参与激活了细胞质中的一个激酶（ERK1/2）。激活的ERK1/2进入细胞核并激活了另一个激酶（MSK1/2)。MSK1/2磷酸化了组蛋白H3S28，使PRC1从染色质上脱落。在正常情况下，PRC1抑制基因的表达。PRC1的脱落导致了H3K4me3的增加。我们合成一个短肽，抑制甲基化H3K4me3的酶活性。发现这个短肽具有极强的抑制细胞坏死效果，并对脑卒中的大鼠具有保护作用。 2）通过研究坏死细胞扩展性细胞死亡模型，我们发现坏死细胞释放的主要有害物质是过氧化物（ROS）及免疫因子。这些因子导致了周围细胞发生凋亡，而不是坏死。3）通过药物筛选，我们发现，特拉唑嗪是一种细胞凋亡抑制剂。它的原理是通过与三磷酸甘油激酶结合，激活了该酶的活性，使与其结合的伴侣蛋白（HSP90）被激活。激活的HSP90可直接结合凋亡复合体，包括caspase3和Apaf-1。特拉唑嗪可保护小鼠、大鼠模型的脑卒中及小鼠的败血症模型，在动物体中抑制细胞凋亡。主要的科学意义是在基础理论上，建立了新的疾病模型，并发现了新的分子机制。在转化医学上，发现了新的抑制细胞凋亡和坏死的小分子药物或蛋白类药物。