中文摘要：

糖尿病肾病（DN）是糖尿病最常见的微血管并发症之一，是慢性肾功能衰竭的主要病因。研究发现，肾小球系膜细胞和足细胞在DN发生发展过程中起重要作用，炎症机制是DN发生发展的关键因素，已成为DN发病机制及防治手段的热点及研究方向。原花青素(procyanidins，PC)是具有很强生物学活性的多酚类物质，其与2型糖尿病肾病的关系不明。本实验室前期结果和多项研究发现，PC具有抗炎、抗氧化、降低血糖；抑制AGEs形成；改善脂质代谢等多种生物活性，我们推测PC对DN可能起到防治作用。本研究拟通过动物和细胞实验进行展开，首先建立2型糖尿病大鼠模型来评估原花青素对DN发生及炎症反应的影响，其次观察原花青素对高糖状态下肾小球系膜细胞和足细胞的影响。本研究的顺利开展将阐明原花青素防治2型糖尿病DN的作用及其炎症作用机制，为将来原花青素的人群干预研究奠定坚实的基础，也为寻求DN的膳食营养疗法提供重要线索。

结论摘要：

本研究通过动物实验和细胞实验评估葡萄籽原花青素（GSPE）对糖尿病肾病（DN）发生、氧化应激和炎症反应的影响，并探讨其可能的作用机制。动物实验中，GSPE可改善大鼠“三多一少”症状，即增加大鼠体重，减少其进食量、饮水量及尿量；GSPE有一定程度降血糖、降血压和促进胰岛B细胞分泌功能；GSPE可有效降低糖尿病大鼠24h尿蛋白、血尿素氮（BUN）、血清肌酐（SCr）、内生肌酐清除率（CCr）和肾体比，从而改善糖尿病大鼠的肾功能；GSPE可以抑制肾组织层黏连蛋白（LN）及纤维连接蛋白（FN）的表达，促进肾皮质组织金属蛋白酶-9（MMP-9）表达，抑制金属蛋白酶组织抑制物（TIMP-1）活性，因此GSPE可在一定程度上抑制细胞外基质增多及基底膜增厚，这一结果与光镜下病理观察结果一致；GSPE可促进肾皮质组织Nephrin、Podocalyxin（PCX）的表达进而抑制高糖引起的肾小球足细胞损伤，这与间接免疫荧光结果、电镜下观察足细胞结果相一致；GSPE可降低大鼠血清超敏C反应蛋白含量，并抑制炎症因子的表达；GSPE可促进糖尿病大鼠肾组织氧化物歧化酶（SOD）和过氧化物酶（CAT）活性并降低丙二醛（MDA）含量从而有效地抑制糖尿病大鼠的氧化应激状态；GSPE可提高NRF-1和TFAM的mRNA表达，增加线粒体DNA拷贝数从而抑制糖尿病大鼠线粒体功能障碍；GSPE可促进糖尿病大鼠p-AMPK、SIRT1及PGC-1α的表达水平，表明GSPE可以激活AMPK/SIRT1/PGC-1α信号通路，从而促进PGC-1α的表达，这可能是GSPE发挥其抑制线粒体功能障碍和氧化应激功能的机制之一。细胞实验也发现了类似的结果。葡萄籽原花青素B2（GSPB2）可抑制高糖引起的系膜细胞和足细胞凋亡；GSPB2可促进系膜细胞MMP-9表达，抑制TIMP-1活性，因此在一定程度上抑制细胞外基质增多及基底膜增厚；GSPB2可通过抑制系膜细胞和足细胞中炎症因子的表达发挥其抗炎作用；GSPB2可激活系膜细胞和足细胞中的AMPK/SIRT1/PGC-1α信号通路，从而促进PGC-1α的表达，提高系膜细胞和足细胞内NRF-1和TFAM的mRNA表达，增加线粒体DNA拷贝数，发挥其抑制线粒体功能障碍作用，最终抑制系膜细胞和足细胞中GSH-Px和SOD活性并降低其中MDA含量发挥其抗氧化作用。