中文摘要：

人类表皮因子受体2（HER2）的过表达在乳腺癌患者中意味着临床预后差，明确HER2表达状态对于乳腺癌的靶向治疗至关重要。目前病理检测是乳腺癌HER2表达诊断的金标准，但仍存在有创和难以反复操作的问题，无法用于术前及治疗过程中HER2的动态监测以制定治疗方案。HER2分子成像技术为解决该难题提供了新契机，然而由于超声造影剂分子大小的瓶颈，使得HER2分子的超声靶向成像浅尝辄止。本研究根据国内外造影剂研究的新进展，以乳腺癌HER2表达的超声成像作为切入点，制备荷载小片段抗HER2抗体Affibody的新型纳米级超声靶向造影剂，分别从分子水平、细胞水平及动物体内实验三方面，深入探讨该造影剂生物学特性，寻靶能力及组织成像能力，旨在构建适用于乳腺癌HER2诊断的靶向超声造影剂，并建立HER2分子表达的超声影像学诊断方法，为临床乳腺癌的超声分子靶向诊断提供实验依据。

结论摘要：

近年来，针对肿瘤的分子靶向超声造影由于操作简单、无创以及能够实时显示等优势已成研究热点。该技术需要解决的核心问题就是选择合适有效的超声造影剂。目前，临床常用的超声造影剂都是微米气泡，它最大的缺点是粒径较大(1-8μm)，不能穿透肿瘤血管壁的疏松间隙（380-780nm）而直接靶向到肿瘤表面。我们在本课题的研究中克服了以往文献报道中筛选纯粒径纳米气泡的繁琐步骤，通过控制脂质体膜的厚度，直接制备出了粒径均一的纯的脂质纳米气泡(478.2±29.7nm)，实现了纯脂质纳米气泡制作方法上的飞跃。这种脂质纳米气泡能借助EPR效应穿透肿瘤血管壁而聚集在肿瘤表面和组织间隙，为分子靶向超声造影在肿瘤诊断和治疗方面的应用提供了很好的前景。为了提高纳米气泡对肿瘤的分子靶向性，我们又运用“亲和素-生物素法”，成功将脂质纳米气泡与一类特殊的人工合成的极小抗体Affibody偶联，并进一步在体外和体内验证了偶联子“纳米气泡-Affibody”对乳腺癌HER2分子的特异靶向性。这一结果为HER2（＋）乳腺癌的早期分子水平诊断和个体化分子水平治疗提供了契机。该部分研究成果已撰写SCI论文2篇如下 1. Hengli Yanga 1，Wenbin Caia 1, Lei Xua, Xiuhua Lva, Youbei Qiaob, Pan Lic, Hong Wub, Yilin Yanga, Li Zhanga*, Yunyou Duana*. Nanobubble–Affibody: Novel Ultrasound Contrast Agents for Targeted Molecular Ultrasound Imaging of Tumor 【J】 Biomaterials 37 (2015) 279-288 ( IF:8.312, 已发表) 2. WenBin Caia1, HengLi Yanga1，Jian Zhangb, JiKai Yinc, et al. The Optimized Fabrication of Nanobubbles as Ultrasound Contrast Agents for Tumor Imaging 【J】Scientific reports. (IF:5.078,已修回)