中文摘要：

系统地研究了白血病细胞、自然衰老过程中小鼠血液干细胞(HSC)和人体HSC移植过程中单个细胞内mtDNA的变异。发现白血病细胞mtDNA的变异机制复杂；衰老过程中小鼠HSC积累mtDNA突变受核遗传背景影响，与其体外发育潜能、胞内活性氧水平没有相关性；HSC中某些mtDNA突变在体内比较稳定，可作为移植过程中HSC动态的示踪标记。从进化医学的角度对mtDNA突变在疾病中的作用进行了细致研究，提供了评估mtDNA突变致病性标准、界定新突变和线粒体假基因以及数据质量控制的策略和范例。首次发现mtDNA遗传背景影响国人LHON的发病。系统地分析了我国民族人群和家养动物mtDNA遗传多态，构建了东亚人群的系统发育关系，为民族源流探讨和家养动物起源提供了重要的遗传学证据和见解。发表SCI论文62篇，被SCI引用1140多次。荣获全国优秀博士学位论文（2005）和国家自然科学二等奖（2006）等奖项。

结论摘要：

线粒体在细胞的生命活动过程中承担了重要的功能。除了作为细胞的能量工厂生产ATP 外，线粒体广泛参与细胞代谢，在细胞的信号传导、凋亡和细胞抗病毒免疫过程中也承担了重要的角色。线粒体功能缺陷会引起细胞内能量物质生成不足、产生过量的氧化自由基、细胞代谢不平衡和信号传导紊乱，进而引发疾病。线粒体功能缺陷往往由编码线粒体蛋白的基因（包括mtDNA和核基因）发生突变导致。线粒体突变与疾病的研究目前是国际上的一个研究热点。在“国家杰出青年科学基金”执行期间，本人带领团队围绕线粒体突变与人类疾病的主题，按照进化医学的理念，在EAF（E=Evolutionary analysis；A=Association study；F=Functional assay）三层次上，深入开展包括遗传性视神经病变（LHON）在内的神经和免疫系统相关疾病的遗传易感与发病机理研究，力争将复杂纷繁的科研工作变得“Easy And Fun”，形成自己的特色和一定的国际影响。主要获得以下成绩1）在LHON发病风险和遗传易感性方面取得系列重要进展，新发掘出我国汉族人群易感的mtDNA单倍型类群和多个低频原发突变以及继发突变，并揭示了LHON原发突变致病机制的复杂性；2）优化并采用系统发育分析方法，从进化医学的角度对mtDNA突变在疾病中的作用进行了研究，搭建了mtDNA数据综合分析平台MitoTool，为mtDNA数据质量控制和结果解释的规范化提供了很好的范例，带动了国际上相关研究的发展；3）针对精神分裂症和麻风等复杂的神经和免疫系统相关疾病的遗传易感性开展了剖析，发现多个易感基因和母系遗传背景与这些疾病相关；4）发现毒品成瘾过程自噬导致mtDNA拷贝数降低，可被褪黑素处理逆转。mtDNA拷贝数降低和血浆褪黑素减少有望作为成瘾过程中的生物学标记。项目执行期间，共发表SCI论文35篇，其中包括American Journal of Human Genetics、Molecular Psychiatry、Autophagy、Molecular Biology and Evolution、Human Mutation等国际知名期刊，被引用299次。