中文摘要：

神经原纤维缠结（NFTs）是tau蛋白相关疾病的典型神经病理学特征之一，但其形成机制尚不明确。已有的研究显示NFTs中tau蛋白被泛素化修饰，且蛋白酶体的活性抑制与NFTs的数量呈负相关。申请者前期研究结果证明蛋白酶体活性抑制不仅可以直接抑制tau蛋白的降解，而且可以上调糖原合成0酶激酶-3（GSK-3）的活性，而后者可以导致tau蛋白的异常磷酸化和聚集。为进一步阐明蛋白酶体抑制激活GSK-3的机制以及蛋白酶体抑制在tau蛋白异常聚集体和NFTs形成中所起的作用，本项目拟采用免疫共沉淀、SiRNA、脉冲追踪和激光共聚焦等技术，从无细胞系和细胞水平探讨蛋白酶体抑制激活GSK-3的机制，以及蛋白酶体活性抑制在NFTs形成中的作用。本研究将为探讨NFTs形成的机制提供新途径，并为tau相关疾病的研究提供新的治疗策略。