中文摘要：

四氢生物蝶呤（BH4）反应性苯丙酮尿症（PKU）是PKU的一种特殊类型，逐渐受到重视，但其致病机制仍不完全清楚。近年来，有学者提出从"蛋白质折叠病"的角度进行研究。我们前期对中国BH4反应性PKU患者进行了较大样本的分子流行病学调查，获得了BH4反应性的5种常见突变及2种新突变 ，并运用模型对它们进行了构象分析，获得了一些构象改变的依据。本课题拟从苯丙氨酸羟化酶（PAH）折叠降解的角度，探讨2个问题①突变蛋白在酶活性下降前是否存在泛素化修饰。②BH4是否是通过减少泛素化突变体蛋白的降解，提高酶活性。研究通过构建PAH基因突变表达载体，表达后观察突变体蛋白稳定性变化；对突变体蛋白进行泛素化分析，观察BH4对突变体蛋白稳定性的调控作用。期望通过所设计的实验深化对致病机制的理解，为国内PKU患者BH4替代治疗的系统化，个体化提供有力的实验依据，为其他类似疾病的治疗开辟新思路与新途径。