中文摘要：

新近发现，环境刺激引发的甲基化异常和持续存在慢性微炎性状态，可能启动了记忆损伤相关机制，本研究拟用甲基化调控为工具，以海马小胶质细胞（MG）上α7nAChR表达与MG抗炎和促炎关系入手，采用液相芯片测定炎性介质，基因芯片测定DNA甲基化，免疫荧光，Western Blot,实时PCR等手段，观察全氟辛烷磺酸对海马甲基化水平，MGα7受体表达，Aβ产生和NSCs增殖分化的影响，并激活/封闭α7受体抗炎通路,蛋白转染活细胞成像，动态检测与MG共培养后NSCs突起发育和突触功能变化。建立环境因素与AD发生作用关系在体，离体模型，探讨早期慢性暴露对学习记忆的影响机制，验证调控表观遗传修饰效应可能是寻求对抗环境污染对神经的损伤，进而改善或逆转神经退行性病程的新途径。同时，测定血中单核巨噬细胞甲基化水平变化和细胞上α7nAChR表达量化关系，为临床观察诊断治疗提供新的靶标。

结论摘要：

近年来，污染危害人类健康受到关注,老年性痴呆等神经退行性病变明显呈现年轻化趋势。环境污染有可能是潜在因素。环境污染物，可通过空气、水，食物等多途径进入人体，穿过胎盘屏障影响子代。由于其在人体中引起的毒性是缓慢的、长期的,不易被觉察,不可逆的，环境刺激引发的甲基化异常和持续存在慢性微炎性状态，可导致生殖障碍、引起神经发育异常可能启动了记忆损伤相关机制。全氟辛烷磺酸(Perfluorooctane sulfonate, PFOS)是一种新型的持久环境污染物。人类作为食物链的终端，也是PFOS的最大受害者。由于在环境中难以降解，目前，在野生动物和人体内均已发现了高浓度PFOS的存在。不仅因其直接毒性，还因它的生物累积效应和生物放大效应。PFOS在职业暴露和非职业暴露人群的血清中浓度相当高。考虑其在人体中的半衰期远远大于5.4年。人类的暴露后果令人堪忧。 新近研究证明，人体内存在内源性防御内外环境变化的体系，即神经抗炎机制--胆碱能抗炎通路（cholinergic anti-inflammatory pathway，CAP），应用α7nAChR激动剂治疗炎症有其独特的优点，是抗炎治疗的一个全新的成员，尤其在神经退行性变性疾病中的研究中得到众多的动物实验和临床试验的证实.最近研究提示，基因甲基化异常可引起炎症。炎性细胞对外界刺激敏感，表现容易受到基因甲基化修饰，进而发生炎性反应。表观遗传的DNA甲基化参与记忆的形成和维持，基因组DNA异常甲基化可能与AD等年龄相关慢性疾病的发生有关。种种证据表明，环境刺激引发的甲基化异常可能启动了学习记忆损伤机制。本研究拟从海马甲基化水平和相关调节酶的活性为立脚点，在体观察围产期PFOS低剂量慢性暴露以及甲基化调控，对F0代，F1,F2子代鼠的空间学习记忆，自发运动和协调性等神经行为影响和对子代的生长发育和生殖功能的影响，建立环境因素与AD发生作用关系在体模型。以海马α7nAChR表达与MG抗炎和促炎关系入手，采用免疫组化，免疫荧光，RT-PCR和PCR分析，Western Blot,基因芯片和蛋白芯片，生物信息统计等技术，探讨PFOS慢性暴露引起海马NSCs毒性作用的有关的分子病理机制以及用甲基化转移酶或抑制剂为工具和胆碱能抗炎通路的干预作用。观察PFOS哺乳期暴露对海马组织神经生长发育，AD疾病和表观遗传相关基因的mRNA表达，炎性介