中文摘要：

在该项目中，我们提出了"将环磷酰胺氮芥部分改造为哌嗪季铵盐，有可能降低毒副作用，并保留其抗肿瘤活性"的全新思路。并以该思路为指导，计划设计、合成两个系列，包括七类环磷酰胺哌嗪季铵盐衍生物，研究其结构与代谢速度和生物活性之间的关系，希望能为环磷酰胺的结构改造开辟一条新途径，发现比环磷酰胺更好的新一代抗肿瘤药物。到目前为止，有关环磷酰胺的结构改造工作已有非常多的报道，然而，几乎所有的结构改造都保留环磷酰胺中的氮芥部分。我们首次提出的改造环磷酰胺氮芥部分的新思路，其依据是我们多年来对哌嗪季铵盐类化合物的研究结果及近年来的有关文献，同时我们初步的实验结果已表明，一些环磷酰胺哌嗪季铵盐类化合物具有较强的抗肿瘤活性，且毒副作用明显低于环磷酰胺。因此，该项目的顺利完成对环磷酰胺类抗肿瘤药物的研究具有重要意义。

结论摘要：

到目前为止，有关环磷酰胺的结构改造工作已有非常多的报道，然而，几乎所有的结构改造都保留环磷酰胺中的氮芥部分。在该项目中，我们首先提出了"将环磷酰胺氮芥部分改造为哌嗪季铵盐，有可能降低毒副作用，并保留其抗肿瘤活性"的全新思路，并以该思路为指导，设计合成了两个系列共32个环磷酰胺哌嗪季铵盐衍生物，并研究了部分化合物结构与代谢速度和生物活性之间的关系。研究结果表明1）我们提出的改造思路是正确的。将环磷酰胺中的氮芥部分改造成哌嗪季铵盐，可保持抗肿瘤活性，降低其毒副作用。开辟了环磷酰胺结构改造的新思路；2）总结出了一系列有指导意义的构效关系。无论是开链季铵盐，还是环状季铵盐，只要结构合适均可以产生较强的抗肿瘤活性；3）一些化合物显示出明显的抗肿瘤活性，对化合物SLXM-2进行了系统深入的药效学、作用机制、毒性及药代动力学研究,结果表明SLXM-2是一个很有发展前景的候选药物.