中文摘要：

肌体中的过氧化氢(H2O2)可以被谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）和过氧化氢酶（CAT）分解成无害的氧和水，同时H2O2还会在体内微量铁的作用下产生损伤力极强的羟自由基（oOH）。因此，过氧化物酶（GPx、CAT）并不能直接清除oOH，而是通过快速分解H2O2间接降低oOH的浓度。多种疾病都会伴随H2O2的异常堆积，这就使oOH不断产生并严重损伤生物体。本项目针对上述氧化损伤，拟以环糊精为骨架，通过分子动力学模拟和量子化学计算等理论方法优化并筛选结构，合理组装功能基团，实现GPx小分子模拟物的双功能改造，研制兼具清除H2O2和oOH活性的双功能模拟物（BM）。通过理论计算与实验手段相结合，探索BM的反应机理，阐明结构与功能之间的关系，在细胞和亚细胞水平上深入研究BM抗氧化的能力和机制，能为抗氧化酶模拟物的多功能研究提供重要的理论依据和实验基础。本项目的完成，必将开拓抗氧化治疗的研究新领域。

结论摘要：

从 Diego 等合成咪唑代环糊精可以有效清除羟基自由基（？OH）的工作中得到启示, 利用环糊精为底物结合部位, 通过分子动力学模拟和量子化学计算等理论方法优化并筛选结构，合理组装功能基团，在其中引入咪唑基, 以硒桥/碲桥为催化基团, 成功合成了兼具清除H2O2 和？OH 活性的双功能模拟物（BM）。BM展示了较好的 GPx 活性, 并表现出米氏动力学特征和乒乓催化机制。Fenton / Rh-B 损伤实验表明, BM 可以有效的清除 ？OH 自由基。同时，对活性氧（ROS）诱导的细胞损伤表现出很强的保护作用, 它不仅能够降低细胞内脂质过氧化水平、抵抗 ROS诱导的肝细胞死亡, 而且能维持细胞膜的完整性, 降低 LDH 的泄漏。研究同时表明, BM 能够穿过细胞膜进入细胞中, 这一点对BM在医药上的应用是非常重要的,使该模拟物极有可能成为预防和治疗由 ROS 介导的疾病的药物前体。本项目通过理论计算与实验手段相结合，探索BM 的反应机理，阐明结构与功能之间的关系，在细胞和亚细胞水平上深入研究BM 抗氧化的能力和机制，为研究多功能抗氧化酶模拟物的结构-功能关系提供重要的理论依据和实验基础。在自然科学基金的资助下，发表学术论文7篇（其中SCI检索论文5篇），申请国家发明专利1项。