中文摘要：

乳腺神经内分泌癌是乳腺癌的一种亚型，目前对其所涉及的基因异常知之甚少。我们通过对74例乳腺神经内分泌癌的病例对照研究发现在相近的发病年龄和发病阶段，乳腺神经内分泌癌比普通的乳腺浸润性导管癌更易发生局部复发和远处转移，总体生存率更差；此外，乳腺神经内分泌癌对现有治疗模式的反应也更差。为了有效地治疗这种侵袭性乳腺癌，研究其存在的基因异常以寻找有效的治疗靶点尤为重要。在前期分子遗传学研究中，我们应用比较基因组杂交(CGH)方法对6例乳腺神经内分泌癌病例进行了遗传学检测，发现其中存在着一系列的基因改变。本研究的主要目标是应用微阵列比较基因组杂交、荧光原位杂交、定量RT-PCR和免疫组织化学染色等分子生物学方法对大样本乳腺神经内分泌癌进行分子遗传学检测，进一步验证前期实验获得的研究结果，同时将发现的基因异常与临床病理特征相联系，确定有意义的肿瘤标志物及治疗靶点，用于指导临床治疗和病理诊断。

结论摘要：

乳腺神经内分泌癌作为乳腺癌的一种类型，其神经内分泌分化的预后意义一直存在争议，相关的分子生物学研究较少，其发生发展的分子机制尚不清楚。在前期研究结果的基础上，本研究总结分析了不同亚型乳腺神经内分泌癌的临床病理特征，发现神经内分泌分化是乳腺癌预后差的独立预测因素，神经内分泌标记阳性率>50%的非特殊型浸润癌是一种侵袭性乳腺癌亚型，乳腺神经内分泌癌的命名适合指代此组肿瘤。预后良好的富于细胞型黏液癌和原位实体乳头状癌更适宜分别归入乳腺黏液癌亚型和乳头状癌亚型。本研究相对系统地从细胞遗传学、基因以及蛋白水平对乳腺神经内分泌癌进行了分子生物学检测。G带显带和光谱核型分析显示乳腺神经内分泌癌存在克隆性染色体畸变以及复杂的染色体核型，支持其是一种独特的乳腺癌亚型。Affymetrix芯片检测显示乳腺神经内分泌癌存在不同程度的基因拷贝数异常。常见的拷贝数增加位于2p11、8p23、14q32、15q11、6q16、7q35,常见的拷贝数缺失位于4q13、22q13和14q11，提示基因拷贝数异常在乳腺神经内分泌癌的发生发展中具有重要作用。免疫组化染色初步从蛋白表达水平证实了EPHA7和GRM8基因的异常。涵盖17个基因常见突变位点的二代测序发现2例肿瘤分别存在PIK3CA H1047R和E542K突变，其中H1047R突变也通过Sanger测序和qPCR证实。本研究显示乳腺神经内分泌癌具有复杂多样的分子遗传学改变，其中的细胞遗传学研究属于首次报道。本研究的发现有助于进一步认识乳腺神经内分泌癌发生发展的分子机制和遗传基础，已发表SCI论文2篇。