中文摘要：

开发具有新型作用模式的肿瘤细胞有丝分裂抑制剂是当前抗癌药物研究中的热点领域。Polo-like kinase 1 (PLK1) 是与有丝分裂密切相关的关键调控因子之一，在多种肿瘤细胞中过度表达，多个抑制剂已进入临床研究。前期工作中，利用对接和药效团结合的高通量虚拟筛选，经活性测试，发现了一个通过双酰肼结构与激酶铰链区形成保守性氢键的先导化合物（未见于报道），而且对体外肿瘤细胞株也具有较好的生长抑制活性。对其进行分子模拟研究，设计并合成了若干衍生物，其构效关系分析表明，活性结果与计算模型吻合较好，验证了先导物改造思路。在此基础上，本研究将深入开展本类化合物的优化工作，结合类药性早期预测技术，设计、合成基于双酰肼结构的衍生物，并评价其生物活性，为拓展PLK1抑制剂的结构类型，寻找对PLK1作用特异性高、副作用小且具有自主知识产权的候选药物打下基础。

结论摘要：

利用不同的构象叠合方法，构建了4, 5-二氢-1H-喹唑啉[4, 3-h]并吡唑类PLK1抑制剂的CoMFA和CoMSIA等3D-QSAR模型，外源化合物测试与统计数据表明，模型的统计意义显著，活性预测能力较强，而且模型不但与化合物的结构变化相吻合，还反映了受体的结构特征。根据部分已报道的PLK1抑制剂的结构与活性数据，利用Catalyst软件构建了基于配体的定量药效团模型Hypo1和包含排斥体积的模型HypoR5，各项统计学参数均较好，具有较强的预测能力。根据14个PLK1抑制剂的晶体复合物构建了基于受体的药效团模型HypoS，包括4个必需特征和5个非必需特征。HypoS能够很好地与PLK1的活性位点相匹配，充分地反映受体对化合物结构与特征要求。从虚拟筛选的命中化合物中选择两个具有苯并噻吩双酰肼母核的化合物作为起始物，根据分子对接模拟的结合模式及总结出的PLK1抑制剂的构效关系，分别设计合成了24个目标化合物，目标化合物的体外PLK1及肿瘤细胞生长抑制活性测试表明，化合物的活性未得到明显地提高。为提高苯并噻吩类化合物的PLK1抑制活性，在参考PLK1抑制剂的作用模式以及口袋特征基础上对苯并噻吩双酰肼结构进行了骨架跃迁，在此基础上设计了新型的2-唑类噻吩化合物。合成了69个目标化合物，均未见文献报道。化合物结构经过核磁共振氢谱（1HNMR）、质谱（MS）、红外光谱（IR）确证。对目标化合物进行了激酶和体外肿瘤细胞抑制活性测试。化合物对PLK1的抑制活性较弱，但对FLT3、FMS、PIM1、FGFR1、ABL1、LCK等激酶的活性较好，计划通过进一步测试IC50值以确定化合物的确切靶标。化合物对SMMC-7721和MCF-7等肿瘤细胞的增殖抑制活性较好，与BI 2536、AT-7519、索拉菲尼等阳性药活性相当，有必要筛选更广泛的肿瘤细胞株，为动物体内实验提供基础。