中文摘要：

大量证据显示艾滋病患者中，与非毒品滥用的患者比，占2/3毒品滥用者更易导致严重的认知功能障碍，即HIV相关神经认知紊乱(HIV-associated neurocognitive disorders, HAND)，且HAND发病率和病死率显著增高, 但其确切机制尚未阐明。本课题组前期研究表明:艾滋病患者常用毒品海洛因的脑内转化物吗啡与HIV-1包膜蛋白gp120可协同诱导大鼠海马神经元凋亡，但协同作用的分子机制不清。根据预实验结果我们推测两者的协同作用是通过膜上的各自受体激活了神经元的凋亡通路；它们在凋亡通路中有共同的关键信号分子，阻断之可减轻神经元的凋亡。为验证此假说，本研究拟通过体内、外实验，并采用液相蛋白芯片、流式细胞仪、Weston blot、电生理等技术，探讨两者对海马神经元凋亡的协同毒性作用，寻找阻止神经元凋亡的共同信号分子，为HAND的防治提供全新的视角和新靶点。

结论摘要：

大量证据显示艾滋病患者中，与非毒品滥用的患者比，占2/3毒品滥用者更易导致严重的认知功能障碍，即HIV相关神经认知紊乱(HIV-associated neurocognitive disorders, HAND)，且HAND发病率和病死率显著增高, 但其确切机制尚未阐明。本研究采用Morris水迷宫、免疫荧光、流式细胞仪、ELISA、Western blot等技术，通过体内、外实验探讨艾滋病患者常用毒品海洛因的脑内转化物吗啡与HIV-1包膜蛋白gp120协同诱导大鼠海马神经元凋亡的分子机制。研究首次发现（1） 吗啡对大鼠海马神经元的损伤作用具有显著浓度依赖性；HIV-1gp120V3环对大鼠海马神经元的损伤具有显著时间依赖性。吗啡与HIV-1gp120V3环可协同诱导海马神经元凋亡，且具有直接与间接两种作用方式。(2) 吗啡可升高神经元受体MOR蛋白密度，HIV-1gp120可升高神经元受体CXCR4、CCR5蛋白密度。二者通过各自不同的受体起作用。（3） 吗啡与HIV-1gp120V3环可通过激活ERK通路，抑制PI3K通路诱导神经元凋亡。（4） 吗啡与HIV-1gp120V3环可协同升高细胞内Ca2+浓度，降低线粒体膜电位，降低Bcl-2蛋白表达、升高Bax、AIF及Caspase-3蛋白表达，诱导神经元凋亡。（5）侧脑室注射HIV-1gp120V3环可造成大鼠认知功能损伤，注射吗啡+HIV-1gp120V3环可协同增强大鼠认知功能障碍。其机制与PKC通路无关，可能是通过激活ERK通路、抑制PI3K通路实现的。上述结果证实了我们提出“吗啡与HIV-1gp120V3环的协同作用是通过膜上的各自受体激活了神经元的凋亡通路；它们在凋亡通路中有共同的关键信号分子，阻断之可减轻神经元凋亡”的假说，为HAND的防治提供了全新的视角和新靶点。