中文摘要：

神经系统是生物体最复杂最精密的组织结构，它的发育依赖于基因表达的严格的时空调控，最细小的调节紊乱也能导致严重的神经系统疾病，如儿童自闭症、中风癫痫、早老性痴呆等。microRNA是近年发现的一类分布广泛的小RNA，它介导的转录后调控最突出的特点就是动态而又精密。我们近期的研究表明，microRNA可精确调控神经前体细胞的选择，从而控制感受神经元的数目。同时我们也发现，表达不同的microRNA对于神经元树突的分枝会产生截然相反的影响，对树突覆盖区域也具有微妙的调控作用。树突分枝数目和覆盖的区域面积是否单纯取决于神经元的生长能力，还是由不同的信号分子通路调控，目前尚无定论。本课题将以果蝇感受神经元为模型，以microRNA转基因果蝇为切入点，对树突发育的细胞分子机制进行剖析。对神经元发育特征的深入研究有助于我们真正理解神经元的功能，更是我们预防、治疗各种神经系统疾病的根本基础。

结论摘要：

果蝇胚胎感受神经元是研究树突发育的理想模型，以往的研究多集中在细胞自主性调控作用上。本工作以microRNA为切入点，研究了表皮信号对神经元树突发育的非细胞自主性调控作用。我们首先发现microRNA-9a突变体中树突生长增长，而这一作用是由表皮细胞而非神经元中的Flamingo（Fmi）蛋白表达增强所引起的。在神经元和表皮细胞中过表达Fmi引起相反的现象，提示其粘附功能和共受体功能可能在树突延伸中具有不同的作用。我们的工作进而提示Gq蛋白是Fmi下游分子，介导其胞内信号传递。目前在对Gq蛋白与Fmi蛋白的相互作用进行细胞生化检验，包括荧光共振转移（FRET）和免疫共沉淀（Co-IP）。这个工作由microRNA-9a揭示出Fmi蛋白如何介导表皮来源的信号并影响树突发育的。在研究神经元外部信号时，我们发现与感受神经元紧密相邻的一簇表皮细胞表达分泌Wingless（Wg）蛋白，其形成的局部浓度梯度对神经元初级树突的生长具有排斥性作用。不论是Wg表达降低或表达区域改变，都导致神经元初级树突的朝向发生变化，从而影响树突野朝向和整体覆盖区域。我们检测了Wg蛋白的多个受体，发现Frizzled对于介导Wg这个作用是必需的，而Planar Cell Polarity（PCP）通路的Disheveled和Rac1也发挥了不可替代的功能。此项工作阐释了WNT-PCP信号通路在树突导向性生长中的新功能，已基本完成，文章在投稿过程中。在本项目的支持下，我们还开展了几个神经元形态、功能和疾病方面的研究1、我们发现果蝇脑中两个重要脑区间存在直接的突触联系，并与嗅觉记忆的巩固有密切关系，该工作发表在Journal of Neuroscience上；2、蘑菇体神经突起形成的小叶，其核心区和外周区在发育时段上不同，我们发现它们在睡眠调控中起相反的功能，且Go信号可能是睡眠-觉醒神经元间相互抑制的主要通路，发表于Sleep；3、我们发现Decapping Protein2在果蝇脑中广泛表达，并介导了尼古丁的长期生物效应，首次将此蛋白与神经功能联系起来，发表于PLoS ONE上。