中文摘要：

本课题组在前期研究中基于微管蛋白秋水仙碱结合位点的结构、性质，设计发现了全新结构类型的、高活性的小分子抗肿瘤血管化合物TM-2。但TM-2的脂溶性强，药代动力学性质较差。本课题在进一步分析微管蛋白活性腔的结构、性质以及与TM-2的结合模式的基础上，设计、合成具有良好的脂水分配系数、药代动力学性质和类药性好的新型小分子肿瘤血管阻断剂；考察目标化合物的体内外抗肿瘤活性、微管蛋白聚合抑制活性、及抗肿瘤血管活性；采用比较分子力场分析法 (CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)进行三维定量构效关系研究。建立目标化合物的CoMFA和CoMSIA模型。本项目为小分子肿瘤血管阻断剂研究提供新的结构类型，为抗肿瘤药物研究提供新的研究途径；本项目有望发现高效、低毒的临床前研究候选化合物。

结论摘要：

本项目按计划完成了《申请书和计划任务书》的研究内容。主要研究内容为:在分析微管蛋白活性腔的结构和性质的基础上，开展基于结构的新型抗肿瘤化合物的设计、合成研究，以及目标化合物的体内外生物学评价研究和三维定量构效关系研究（3D-QSAR）。本项目的主要研究成果为设计得到三类新型的抗肿瘤化合物:取代联苯类化合物，1-苯烯基-3，4-二氢萘-2-酮（醇）类化合物，新型苯并吲唑类化合物，为抗肿瘤药物研究提供了新的结构类型；研究提出了三类目标化合物的合成方法，合成了250多个未见文献报道的目标化合物，并对合成工艺进行了优化研究；考察了目标化合物的体内外生物活性。体外生物学评价结果显示，所设计合成的三类目标化合物对微管蛋白及对多种肿瘤细胞均有抑制活性。多个目标化合物对微管蛋白和多种肿瘤细胞具有高抑制活性，并具有广谱的抗肿瘤活性。选择化合物22b和24b 的进行初步的体内抗肿瘤活性评价。结果显示，化合物22b和24b对ICR小鼠的急性毒性仅为阳性对照药CA-4（三期临床研究）的1/6和1/8。24b和22b在150 mg/kg时对人结肠癌HT-29肿瘤裸鼠模型的抗肿瘤活性(T/C=37%,45% )优于CA-4在50 mg/kg时的活性(T/C=52% )。具有进一步研究的价值。本项目研究为抗肿瘤药物研究提供了新的结构类型，及高活性、低毒性的抗肿瘤化合物及可深入研究的抗肿瘤候选化合物。