中文摘要：

将与肿瘤细胞表面ανβ3分子特异结合的三肽分子NGR 通过半胱氨酸C与多聚赖氨酸-组氨酸分子连接作为超分子组装分子(CNGRC(KKKK)4HH或类似多肽，简称多肽)，以hTERT mRNA 反义核苷酸(ASON)为模板，进行超分子组装，形成稳定的并具有靶向性的ASON/多肽超分子组装体纳米粒。在NGR两侧的半胱氨酸形成分子内二硫桥键, 稳定ASON/多肽组装体纳米粒。组氨酸能增强组装体穿透膜能力，提高其进入细胞和细胞核的效率。该组装体纳米粒子具有以hTERT mRNA 为靶点，提高细胞摄入反义核苷酸的效率，防止DNA酶酶解，靶向肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞生长等特点。该课题将进行最佳反义核苷酸，最佳多肽组成和长度，ASON/多肽组装条件，组装体的稳定性，对肿瘤细胞和肿瘤组织的靶向性和抑制性等研究。该课题研究成果对其它DNA/多肽超分子组装具有重要的理论意义和实际应用价值。

结论摘要：

端粒酶在约90%的恶性肿瘤细胞中有表达，是恶性肿瘤基因治疗的理想靶点。采用反义核酸技术治疗肿瘤是有效手段之一，但是采用反义核酸技术要解决核酸酶解、细胞摄入率低和缺乏靶向性等问题，本课题主要进行反义核酸转运系统的构建。以DEAE-Dextran为修饰剂，采用乳化聚合法制备PBCA核酸纳米载体。所得纳米粒形态归整、大小均匀，载药量高，对核酸有较好的保护能力，是一种稳定、高效的反义寡核苷酸传递系统。设计六条hTERT mRNA 反义核苷酸，由所制备的载体介导转染A549细胞后, 能有效改变细胞周期，抑制细胞hTERT蛋白表达和细胞增殖，对该细胞生长有明显抑制作用。转染食管癌EC9706细胞，能有效抑制EC9706细胞的增殖和hTERT蛋白的表达，并能诱导细胞凋亡。探讨了pH, NaCl 浓度，ODN 浓度和正负电荷比（NP）等因素对反义核苷酸与碱性多肽等组装体的粒径和表面电位的影响，结果表明正负电荷比对组装体表面电位有显著影响。经过NGR修饰后，该转运系统对接种于BALB/C裸小鼠的食管癌模型表现出良好的的靶向性和治疗作用，实验组瘤体积明显小于对照组。