中文摘要：

申请者在免疫耐受和免疫调节，特别是在TGF-β与调节性T细胞（Treg）、Th17的诱导分化方面做出了突出的成绩, 在国际上率先发现并证实TGF-β不仅可诱导外周Treg的产生，而且对于中枢Treg的发育分化也起到关键作用；发现Id3不仅控制TGF-β依赖Treg的诱导而且调控TGF-β依赖Th17的诱导分化。近年来在《Nature immunology》、《Nature medicine》、《immunity》和《The Journal of Experimental Medicine》等有国际影响的杂志上发表SCI收录论文48篇，被引用2848次，其中单篇引用高达1718次。曾作为大会主席或主讲人组织或参加多次国际学术会议，在国际同行有广泛的影响。已与合作者合作完成1项国家自然基金杰B课题，发表多篇论文，并证实Th17具有促进动脉粥样硬化斑块形成的作用，本课题是对前期合作研究的深入。

结论摘要：

研究背景动脉粥样硬化是脂质代谢异常诱发的血管壁的慢性炎症，是绝大多数心脑血管疾病，特别是急性心血管事件的病理学基础。IL-17是新的T细胞亚群-Th17的主要效应分子, 我们和其他学者的研究显示IL-17具有促进动脉粥样硬化的作用并有现象提示可能影响斑块不稳定性，但确切的作用和机制尚不清楚。主要研究内容和进展情况已按计划完成了下列内容，1.论证Th17/IL-17对动脉粥样硬化不稳定性斑块形成的影响；2.论证是否IL-17介导的内质网应激是其影响斑块不稳定性的机制之一；3.探讨IL-17介导的内质网应激是否可诱导细胞凋亡、通过何种信号通路引起细胞凋亡。 重要结果 1. 通过小鼠动物实验并结合临床病例资料发现IL-17具有促进动脉粥样硬化斑块不稳定性的作用（1）急性冠脉综合征病人外周血Th17和IL-17的水平明显高于正常人和稳定性心绞痛病人；（2） 在颈动脉套管及多种刺激因素在ApoE-/-小鼠诱发的颈动脉斑块破裂的模型中发现斑块破裂后，斑块局部和外周血IL-17的水平明显升高；（3）用外源性IL-17处理具有促进ApoE-/-小鼠斑块的不稳定性，而用IL-17中和性抗体阻断内源性IL-17的作用则降低斑块的不稳定性。 2. 证明IL-17介导的内质网应激是其影响斑块不稳定性的机制之一（1）体外和动物体内实验证明IL-17具有诱导内质网应激的效应；（2）用PBA阻断内质网应激可逆转IL-17导致的斑块的不稳定性。3.IL-17可诱导细胞凋亡，其中内质网应激可能是其诱发细胞凋亡的机制之一（1）体内外实验证明IL-17可诱导巨噬细胞、平滑肌细胞、内皮细胞等的凋亡；（2）用PBA阻断内质网应激可部分逆转细胞的凋亡。科学意义本研究通过体内外实验，系统研究了新的T细胞亚群 Th17细胞及其主要效应分子IL-17A在动脉粥样硬化斑块不稳定性中作用和机制，对揭示动脉粥样硬化的免疫机制具有重要的理论价值，本研究证实IL-17A中和性抗体、内质网应激抑制剂PBA能够抑制斑块的形成和斑块的不稳定性，为临床以炎性因子、细胞内质网应激为靶点联合治疗动脉粥样硬化提供了有力的理论和实验依据。