中文摘要：

动脉粥样硬化是免疫炎症性疾病。致病性T细胞和调节性T细胞（Treg）数量和功能失衡是其发病重要环节。高同型半胱氨酸血症（HHcy）是动脉粥样硬化危险因素之一。HHcy抑制Treg数量和功能，是致炎T细胞介导早期动脉粥样硬化加速发病的中心环节。但不同T细胞亚群之间的免疫失衡是否参与HHcy加速动脉粥样硬化的致病过程以及可能的机制是什么？至今未完全阐明。本项目在预实验基础上，结合对HHcy小鼠动物模型和临床病人研究，以期（1）探讨HHcy影响T细胞的分化潜能，引起Treg和Th17之间的免疫失衡，促使动脉粥样硬化的提前发病。（2）确证PPARα激动剂延缓HHcy加速动脉粥样硬化作用提前发病的细胞免疫新机制和作用靶点。本研究将确证PPARα激动剂影响T细胞分化的抗炎新机制，为炎症免疫性疾病提供新的思路和有效治疗策略；深化理解对HHcy促进动脉粥样硬化形成的炎症免疫发病的新机理。

结论摘要：

动脉粥样硬化是免疫炎症性疾病。致病性T细胞和调节性T细胞（Treg）数量和功能失衡是其发病重要环节。高同型半胱氨酸血症（HHcy）是动脉粥样硬化危险因素之一。在青年科学基金的资助下，实验室前期研究的基础上，我们对HHcy促进动脉粥样硬化发病的炎症免疫机制做了系列探讨。研究成果①HHcy导致不同T细胞亚型之间的失衡而促进动脉粥样硬化的发生；非诺贝特改善免疫失衡可能是其预防和治疗动脉粥样硬化的机制之一；②HHcy促使T细胞细胞膜上CTLA-4分子内化而导致T细胞持续激活和巨噬细胞迁移能力增强，介导HHcy促进动脉粥样硬化的发生发展；③HHcy激活T细胞后，Src/PI3K/Akt 信号通路介导的粘附分子LFA-1表达上调，促进其在血管内皮的滚动和粘附。与此同时，血管内皮细胞粘附分子ICAM-1表达也增加，提示它作为淋巴细胞膜表面分子LFA-1的受体，两者介导的淋巴细胞和内皮细胞间相互作用可能是HHcy促进动脉粥样硬化发生的早期炎症发病的重要起始事件。我们还发现:Hcy上调tRNA甲基转移酶NSun2;NSun2结合并甲基化ICAM-1 3’UTR而增加ICAM-1蛋白表达;敲低NSun2致内皮ICAM-1表达降低,与之粘附的免疫细胞减少。由此假设HHcy上调NSun2表达后结合并甲基化ICAM-1 3’UTR,上调内皮ICAM-1蛋白表达,增加内皮细胞与免疫细胞相互作用,促进动脉粥样硬化早期发病。在此基础上已获得青年-面上延续资助项目，重点探讨NSun2介导HHcy上调内皮ICAM-1表达的分子机制及意义,从RNA甲基化修饰角度解析HHcy促进动脉粥样硬化发病新机理。