中文摘要：

我国学者在国际上首先开拓的全反式维甲酸(ATRA) 和三氧化二砷（As2O3）有效治疗急性早幼粒细胞性白血病(APL)的研究使肿瘤的诱导分化治疗成为现实。但是，该治疗模式的确立有赖于在其它白血病取得突破。最近，申请者在国际上首先发现模拟低氧的氯化钴和低氧（2%O2）本身能够有效地广谱诱导各型急性髓细胞性白血病(AML) 细胞分化, 并且发现低氧诱导因子HIF-1a是AML细胞分化的重要分子载体。本课题将以这些开创性的研究结果为基础，在进一步证实HIF-1a在AML细胞分化中的作用的基础上，应用功能基因组学和蛋白质组学技术初步研究低氧和HIF-1a介导白血病细胞分化的分子机制，这不仅对于阐明白血病细胞分化的分子生物学基础具有重要原创意义，而且可能为诱导分化治疗模式在其它白血病的突破奠定重要基础。本项目涉及的工作有可能成为我国学者在ATRA或As2O3之后在国际肿瘤学界产生的又一个原创性成果。

结论摘要：

基于课题组的原创性发现-低氧和低氧模拟物（氯化钴）能够广谱地诱导白血病细胞分化，而且这种诱导分化效应依赖于低氧诱导因子HIF-1a的表达。为了进一步明确HIF-1a在低氧诱导白血病细胞分化中的作用，进一步地，运用另一种低氧模拟物去铁氨DFO（一种铁离子螯合剂）同样能诱导白血病细胞NB4和U937分化， 同时伴有HIF-1a蛋白稳定表达。另外，通过建立可诱导性表达HIF-1a的白血病细胞系发现，当HIF-1a高表达时，该细胞确实发生了与分化相关的形态学与功能性指标的改变,然而运用siRNA技术在成功降低HIF-1a蛋白表达的情况下，白血病细胞的分化效应受到了明显的抑制，以上结果强烈提示HIF-1a确实在低氧诱导的白血病细胞分化中发挥了关键性的作用。另一方面，我们发现HIF-1a并不是作为转录因子发挥作用的，可能是通过与其它蛋白相互作用而发挥其诱导细胞分化的效应。进一步的研究显示，HIF-1a能与转录因子C/EBPa相互作用并通过增加C/EBPa的转录活性而在白血病细胞分化中发挥作用。这些研究不仅拓展了对HIF-1a基因功能的认识，更为重要的是为白血病分化治疗提供了新的候选靶标。