中文摘要：

心脏重塑是心力衰竭的主要病理过程，是高血压病的重要并发症。高血压心脏重塑不单纯是压力负荷所致，还有神经体液、代谢等因素参与。近来，"能量代谢感受器"腺苷酸-活化蛋白激酶（AMPK）的心脏作用引起关注。我们前期研究表明AMPK激动剂和游泳运动可激活小鼠心脏AMPK并减轻β-肾上腺素受体（β-AR）激动引起的心肌重塑，但分子机制尚不清楚。在充分预实验基础上，本项目提出AMPK活性降低是高血压心脏重塑的重要机制，而激活内源性保护分子AMPK可改善心脏重塑的假说。本项目拟阐明AMPK信号通路在高血压心脏重塑中的重要作用；揭示交感神经/β-AR和肾素-血管紧张素/AT1受体调控AMPK的分子机制和激活AMPK抑制心肌重塑的信号转导通路；提出适量运动和药物激活心脏AMPK对高血压心脏重塑转归具有有益作用，为认识高血压心脏重塑的发病机制提出新思路，为高血压心脏重塑防治提供新靶点。

结论摘要：

心脏重塑是心力衰竭的主要病理过程，是高血压病的重要并发症。高血压心脏重塑不单纯是压力负荷所致，还有神经体液、代谢等因素参与。“能量代谢感受器”腺苷酸-活化蛋白激酶（AMPK）的心脏保护作用引起关注。为了证实AMPK活性降低是高血压心脏重塑的机制之一，而激活内源性保护分子AMPK可改善病理性心脏重塑， 我们在本项目执行中，得到以下结果（1）证明心肌AMPK在多种致病因素诱导高血压心脏重塑中具有保护作用，揭示了压力负荷导致心脏微结构重塑的新机制，证实激活AMPK信号通路，可以抑制压力负荷、β-肾上腺素受体持续激活和血管紧张素AT1受体持续激活引起的心脏重塑，而当心脏AMPKα2的缺失时，这些病理因素导致的心脏重塑会加重和加速。（2） 探讨AMPK抑制心脏病理性重塑的信号通路及新机制，结果表明AMPK经抗氧化应激途经抑制β-肾上腺素受体引起心脏重塑；AMPK通过抑制转录因子肝细胞核因子4α（HNF4α）表达进而抑制压力负荷或AT1R诱导的心脏转化生长因子（TGFβ）和结缔组织转化生长因子（CTGF）的表达。（3）探讨了干预病理性心脏重塑的新策略。长期适量运动可激活心脏AMPK，抑制肾上腺素受体引起的心脏炎症反应和纤维化；降糖药二甲双胍可能是TGFβ受体拮抗剂——通过AMPK非依赖途径抑制纤维化；临床小样本研究表明，高血压合并2型糖尿病患者中，服用二甲双胍组心肌肥厚的程度较服用其他降糖药组显著减轻，且服用二甲双胍时间长者抑制心脏肥厚作用可能更为显著，提示二甲双胍具有降糖作用以外的抑制高血压心脏肥厚的作用。总之，本项目证明了AMPK信号通路在高血压心脏重塑中的重要保护作用；提出了激活AMPK抑制交感神经/β-AR和肾素-血管紧张素/AT1受体引起心肌重塑的信号转导通路；提出适量运动和药物激活心脏AMPK对高血压心脏重塑转归具有有益作用，为认识高血压心脏重塑的发病机制提出新思路，为高血压心脏重塑防治提供新靶点。