中文摘要：

上皮间质转化(EMT)是组织器官纤维化发生的关键因素之一。FGFR2的两个剪接体- - -KGFR与Bek分别是上皮与间质的组织特异性受体，且具有不同的配体结合特异性。为研究肺泡上皮向间质转化过程中KGFR配体结合特异性的变化规律及对相关信号通路的影响，本项目拟以Rosa 26、SPA-Cre转基因鼠为实验对象，应用博莱霉素致肺纤维化模型研究肺纤维化过程中肺泡II型上皮细胞转化为间质成纤维细胞发生过程中KGFR配体结合特异性变化的发生规律；采用KGFR条件性基因敲除小鼠模型，研究KGFR基因对肺纤维化形成与上皮间质转化的影响；以培养的肺泡上皮细胞为模型研究上皮向间质转化过程中KGFR介导的酪氨酸激酶受体信号通路的变化；最后采用KGF与KGFR的联合处理，探讨发生上皮间质转化的细胞是否有逆转化的可能性。从而为阐明肺纤维化过程中上皮间质细胞转化的发生机制、探讨新的治疗手段提供理论依据。

结论摘要：

特发性肺纤维化是一种慢性、常见的进行性肺功能紊乱，病因不明，死亡率高，至今尚无有效的治疗方法。本研究从上皮间质转化(EMT)角度出发探讨了肺纤维化的发生机制。研究结果表明，在博莱霉素致肺纤维化过程中，肺泡II型上皮细胞可发生表型的转变成为间质成纤维细胞参与肺纤维化的形成。同时，KGFR的表达及其磷酸化水平也随着肺纤维化的形成而明显降低。KGFR表达的降低主要是由于FGFR2选择性剪切的改变而致。在KGFR表达降低的同时，KGFR与其高亲和力配体FGF7的结合力有明显降低，而与非特异性配体FGF2的结合力有明显增高。抑制KGFR的表达可加重肺纤维化的发生；而增加KGFR的表达量，可在一定程度上减缓肺纤维化的发生。同时，体外实验也表明，KGFR的过表达可使长梭形的成纤维细胞在形态上向上皮样的多角形方向转化。上述研究结果为从KGFR角度抑制肺纤维化的发生提供了理论依据。最后，通过检测p38-MAPK的表达及其磷酸化水平，发现它们也随着肺纤维化的发生而明显降低，表明MAPK信号通路也参与了肺纤维化的形成。