中文摘要：

组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）是一类新型的治疗癌症的靶向药物。本课题借助于计算化学和蛋白结构分析。提出了两条新型HDACi分子的研发方案。方案一，首先利用点击化学和固相合成化学，完成发现苗头化合物（hit）和优化先导化合物的（hit-to-lead）筛选过程，然后再利用电子等排和骨架跃迁的药物设计原理，将先导化合物中的三唑环等结构替换为"类药性"更好的结构。方案一已取得了阶段性的进展，我们目前所得到的最优先导化合物，其活性已明显优于上市HDACi药物SAHA。方案二的核心是在HDACi分子设计中，使用次膦酸酰胺官能团作为结合锌离子的官能团。这一设计是基于如下的假设次膦酸酰胺官能团，可以模拟酰胺底物酶解过程中的四面体过渡态。

结论摘要：

本项目是基于点击化学研究设计新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂，及其要学评价工作，基本完成了所有预设的科研目标，已完成工作包括 1）完成了84个化合物的合成和酶学筛选 2）筛选了一个先导化合物NK-HDAC-1，并正在通过横向合作，对其进行临床前的抑制肿瘤活性研究。 3）展开NK-HDAC-1的其它药效学研究，包括类风湿关节炎CIA小鼠模型实验和烧烫伤模型实验。 4）发展了了一种合成diazotransfer试剂的新化学方法，用以制备点击化学所需要的含有叠氮官能团的有机中间体。 5）发展了利用点击化学，模拟天然产物星形孢菌素，以合成激酶抑制剂的新方法。 科研期间，发表相关文章包括 1) Cancer Chemotherapy and Pharmacology，2010 2）EJMC, 2011 3） JMC, 2012 4）Chem Comm, 2012 5) Inflammation, 2013 6) Org Lett, 2013 7）Oncology Reports，2013