中文摘要：

哮喘是严重威胁公众健康的常见疾病，慢性炎症和气道重塑为其病理特征；气道重塑是难治性哮喘的原因，尚无良好治疗方法。IL-25是与哮喘炎症相关的Th2型细胞因子，但对其在哮喘气道重塑中的作用知之甚少。本课题组首次发现人内皮细胞和肺成纤维细胞可表达IL-25受体；IL-25可诱导内皮细胞增殖和新生微血管形成，促进成纤维细胞增殖；PI3Ks/AKT途径是介导IL-25诱导新生血管形成的信号通路。据此提出IL-25可通过促进新生血管形成和成纤维细胞分化等方式参与气道重塑；某些PI3Ks抑制剂有望成为抑制气道重塑的药物。本课题拟在体外研究IL-25刺激对气道重塑的影响；采用基因芯片和其他分子生物学方法，检测IL-25诱导的气道重塑相关分子及相应信号转导通路；建立慢性哮喘动物模型，深入探讨IL-25对气道重塑的作用及其机制。本研究将为哮喘气道重塑发生机制的阐明和新型靶向药物的筛选提供实验依据。

结论摘要：

本课题首次发现正常人内皮细胞和肺成纤维细胞上可表达IL-25R（IL-17BR）；哮喘患者支气管活检标本中IL-25及其受体表达量明显高于健康志愿者；过敏原激发的哮喘患者IL-25和IL-17BR的表达均上调，并与气道粘膜下血管形成呈正相关。体外实验表明IL-25通过IL-17BR而不是IL-17AR促进血管内皮细胞增殖和新生血管形成，这种效应至少部分是由于IL-25上调了内皮细胞VEGF和bFGF的表达。体外实验发现，PI3Ks抑制剂LY294002可有效抑制IL-25诱导的新生血管形成，也可有效抑制IL-25对成纤维细胞的促增殖作用。课题组采用体内动物实验做了进一步研究发现 IL-25单独滴鼻给药，而无需加入过敏原诱导，即可引起小鼠气道反应性增高；肺泡灌洗液（BALF）中细胞总数的增加，嗜酸性粒细胞数、中性粒细胞数、淋巴细胞数增加；引起小鼠肺组织匀浆中IL-5和IL-13等Th2型细胞因子的增加；IL-25可导致小鼠肺部出现炎症细胞浸润和气道重塑的典型表现如上皮细胞呈杯状细胞化，粘液分泌增加，粘膜下基底层增厚，支气管壁周围出现胶原纤维沉积，气道平滑肌增生、肥厚和新生血管形成。该效应可被PI3Ks抑制剂LY294002有效拮抗。上述实验结果表明IL-25可通过过敏原非依赖途径产生哮喘气道炎症和重塑改变，此模型也为阐明临床非过敏性嗜酸性粒细胞型哮喘的发生机制和干预治疗奠定了良好基础。