中文摘要：

依赖性受体是近年来发现的一组虽只有少量序列相似，但却功能高度一致的受体蛋白质。它们依赖于配体的有无激活存活/死亡两条截然相反的信号途径，在肿瘤发生发展中决定细胞的生死存亡，故被称为条件性肿瘤抑制基因。项目组既往研究发现Unc5H4是神经母细胞瘤（NB）的新型标志物，减少或缺乏Unc5H4表达提示NB预后不良；并且证明Unc5H4是p53的直接靶向基因，当DNA发生不可修复性损伤时，p53在转录水平上调Unc5H4表达而启动细胞凋亡，那么其后凋亡信号又是如何传导的呢？本研究着力证实Unc5H4为依赖性受体，Netrin-1为其特异性配体，DNA损伤使Unc5H4表达上调后，Unc5H4经过caspase（尤其设想caspase-3）或其他蛋白水解酶酶切DVID序列第416位天冬氨酸，释放出死亡结构域而传导凋亡。本研究为深入揭示NB发生发展提供了新型依赖性受体凋亡途径p53/Unc5H4通路。

结论摘要：

神经母细胞瘤（Neuroblastoma, NB）是起源于交感肾上腺链的恶性实体瘤，在儿童恶性肿瘤发病率中占第4位，仅次于白血病，脑瘤和淋巴瘤，严重威胁着儿童的健康和生命，是基础研究和临床治疗亟待解决的难题之一。大量研究表明，Netrin-1及其受体Unc5H基因在NB发生发展中发挥作用，而且目前国外也已经报道，Unc5H1、Unc5H2和Unc5H3是依赖性受体，在神经系统肿瘤及结肠直肠癌中具有双向调节作用，但对Unc5H4的生物学功能研究报道甚少。Unc5H4是应用基因芯片技术在NB肿瘤标本中发现的一个新基因，本课题组前期研究结果表明Unc5H4可作为NB预后标志物，并作为p53的新型靶向基因诱导细胞凋亡。本研究旨在进一步证实（1）Unc5H4是依赖性受体，依赖于配体Netrin-1有无诱导细胞生存或死亡；（2）在无配体netrin-1作用下，Unc5H4诱导NB细胞发生凋亡，抑制NB细胞侵袭；（3）当DNA发生不可修复性损伤时，p53蛋白聚集在细胞核内并在转录水平上调Unc5H4的表达，随后Unc5H4接受caspase（尤其设想caspase-3）或其他蛋白水解酶切割第413-416氨基酸序列（DVID）释放出死亡结构域诱导细胞凋亡，而死亡结构域的释放是Unc5H4诱导凋亡的必需途径。本研究的成功实施可以为从分子水平上揭示NB的发生发展机制，并为在基因水平治疗该疾病提供有力的分子生物学依据。 本课题组主要研究结果 (1)本研究证实了Unc5H4是依赖性受体，在无Netrin-1作用时诱导细胞凋亡，抑制NB细胞的增殖及侵袭，而当Netrin-1存在时指引细胞存活； (2)本研究证实了caspase-3的活化对Unc5H4诱导细胞凋亡是必须的，caspase-3通过酶切Unc5H4第416位天冬氨酸，使其释放死亡结构域，从而诱导细胞凋亡； (3)本研究证实了p53在转录水平上直接靶向调控Unc5H4的表达，介导细胞凋亡过程，p53/Unc5H4是一条新型的p53凋亡通路。 研究结果发表SCI论文2篇，国内核心期刊论文3篇，指导硕士研究生2名。加强了与亚洲NB协作组的物质与人员交流意向，拟进一步申报2015年国家自然科学基金面上项目。