中文摘要：

人群肿瘤的高发往往与环境化学物暴露有关，广东省大宝山矿区癌症高发与当地重金属镉、锌、铜等的严重污染密切相关，但这些重金属长期低剂量联合暴露的健康效应及其作用机制目前还有待进一步明确。本研究拟从遗传毒性和表观遗传变异两个角度对该矿区中重金属污染物镉、锌、铜、铅和砷的联合暴露展开研究。组合遗传毒性试验（Ames 试验、微核试验、染色体畸变试验、SCGE）和细胞转化试验（软琼脂试验和裸鼠皮下成瘤试验）有望对这些重金属污染物联合作用的致突变性和致癌性进行有效预测和评价。表观遗传变异研究（细胞DNA总甲基化水平及DNMTs表达；筛选差异表达的miRNA和差异甲基化的基因）有望鉴别关键表观遗传事件或分子标记物，该研究突破了以往只注重环境重金属污染物遗传毒性研究的局限性。最后通过对人群样品的检测来进一步确定可能的早期生物标记物，并进行初步的暴露测定和评估，为进行环境重金属联合暴露的健康风险评价奠定基础。

结论摘要：

本研究对大宝山矿区水环境重金属污染状况进行了调查，调查结果显示大宝山矿区水环境重金属污染依然存在，依然对居民健康存在潜在威胁，治理工作不能松懈。对矿区内长期重金属污染暴露人群的内暴露水平检测结果显示，高暴露组血镉和血铅水平明显高于低暴露组和中国一般人群参考值。microRNA差异表达谱和甲基化分析结果显示，重金属联合暴露(主要是镉、铅和锌)水平不同的人群存在microRNA表达差异，高暴露组microRNA let-7a表达显著降低。高暴露组的LINE1甲基化水平亦低于低暴露组。DNMT/rs2228611位点3种基因型 AA、AG、GG在高暴露组和低暴露组的分布差异具有统计学意义,高暴露组携带更多的A等位基因。此外，高暴露组外周血淋巴细胞微核率远高于低暴露组。这些结果提示，重金属联合暴露的毒性既涉及遗传毒性亦涉及表遗传改变，MicroRNA let-7a的表达水平、DNMT1 rs2228611位点多态性和淋巴细胞微核率可做为重金属联合暴露的生物标志物候选指标。镉、铅联合暴露对人支气管上皮细胞16HBE和人肝癌细胞HepG2的细胞毒性研究结果显示，镉和铅对16HBE和HepG2细胞的细胞毒性均存在交互作用。虽然有些指标未能完全按计划完成，但初步达到预期目的。