中文摘要：

目前我国2型糖尿病发病率已居世界之首，长期过量饮酒是导致这种现象的罪魁祸首之一，随着饮酒现象的日益普遍，探讨乙醇诱导糖代谢紊乱的机制，寻求有效的预防及干预措施势在必行。脂肪组织是体内最大的内分泌器官及葡萄糖摄取利用的靶器官，对机体的糖稳态具有举足轻重的影响。研究显示，脂肪细胞胰岛素抵抗很可能是全身胰岛素抵抗的初始环节。脂肪细胞葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）表达及向细胞膜转位减少是导致葡萄糖摄取利用减少的关键环节。AMP活化的蛋白激酶（AMPK）作为一种能量开关，近年来被认为参与GLUT4的表达调控，但在脂肪细胞中其对GLUT4的作用仍未阐明。本项目拟采用体内体外实验相结合，探讨大鼠和人类两个种属脂肪细胞中AMPK对GLUT4的调控作用；观察长期饮酒对脂肪细胞中AMPK及GLUT4的影响，揭示酒精的作用机制；观察AMPK活化对酒精相关性胰岛素抵抗的预防和治疗作用。

结论摘要：

近年的流行病学研究提示，长期过量饮酒与2型糖尿病发病危险增加有关。虽然少数学者开始关注乙醇致糖代谢紊乱的机制并提出一些观点，但相应的预防干预措施却鲜有报道。研究乙醇影响糖代谢的机制，从而有针对性地寻求相应的预防干预措施已成为刻不容缓的医疗课题。作为体内最大的内分泌器官及葡萄糖摄取利用的主要靶器官，脂肪组织内分泌功能及糖摄取能力的改变必将对机体糖稳态产生举足轻重的影响。脂肪组织在缺氧时会产生慢性炎症，导致脂肪细胞因子分泌异常，这些脂肪细胞因子往往都与胰岛素敏感性密切相关。研究显示，脂肪细胞胰岛素抵抗很可能是全身胰岛素抵抗的初始环节。因此，探讨乙醇诱导脂肪细胞胰岛素抵抗的机制必将为揭示乙醇诱导的糖代谢紊乱的发病机制提供有价值的线索。本项目从体内、体外两个层面，利用动物饲养和细胞培养两种方式观察长期饮酒对脂肪组织供氧情况及内分泌功能的影响；进一步观察酒精对脂肪组织中AMPK介导的信号通路的影响，试图从分子层面揭示酒精导致胰岛素抵抗的机制；本项目还观察了饮食中不同浓度脂肪酸对长期大量饮酒的保护作用。研究结果显示1、长期大量饮酒组大鼠体重较对照组显著降低（P<0.05），附睾脂肪组织、空腹血糖及HOMA-IR均较对照组显著升高（P<0.01），而小量饮酒组大鼠上述指标与正常组无显著差别。大量饮酒组大鼠糖耐量曲线下面积（AUC）较正常组显著升高。2、长期大量饮酒增加大鼠血清及附睾脂肪组织中HIF-1α的表达，降低血清脂联素水平，降低脂肪组织中AMPK的活化及GLUT4的表达。3、长期大量饮酒组大鼠经二甲双胍治疗后，血糖恢复正常，胰岛素抵抗改善，血清HIF-1α、脂联素水平恢复正常，脂肪组织中HIF-1α表达较治疗前显著降低，P-AMPK及GLUT4的表达较治疗前明显增加。4、长期大量饮酒大鼠给予高脂饮食（脂肪含量30%）后，其机体胰岛素抵抗改善，HIF-1α表达下降，AMPK活化改善，GLUT4表达增加。5、低氧条件下培养的3T3-L1脂肪细胞培养基及脂肪细胞中HIF-1α表达增加、脂联素水平降低，AMPKα活化减少，GLUT4表达降低。结论长期大量饮酒易致机体胰岛素抵抗，增加内脏脂肪含量，导致内脏脂肪组织缺氧，脂肪组织内分泌功能紊乱，通过AMPK介导的信号通路损害GLUT4的表达，减少葡萄糖的摄取利用。