中文摘要：

糖皮质激素（GC)能特异性诱导恶性淋巴母细胞增殖停滞和凋亡, 一直是治疗ALL的首选药物之一。但淋巴白血病细胞对GC耐药是临床上常见的治疗难题。课题组前期体外细胞水平研究结果表明，mTOR路径激活能诱导淋巴肿瘤细胞对GC产生耐药，而抑制mTOR活性能逆转细胞对GC的耐药性,并促使其凋亡。为了在体内细胞水平进一步明确ALL细胞GC耐药是否也与mTOR活化相关，探讨mTOR活化诱导GC耐药的分子机制，我们拟采用GC敏感和GC耐药的各种细胞株，以及GC敏感和耐药的ALL患者的白血病细胞标本作为研究对象，比较研究敏感细胞和耐药细胞（株）在mTOR激活和抑制情况下，GR?配体、凋亡相关基因表达，以及细胞周期和细胞对GC敏感性的变化情况，阐明GC耐药的新的下游机制，探索发现逆转GC耐药的方法，为提高ALL和其他淋巴源性恶性肿瘤的临床疗效奠定重要理论基础，具有十分重要的科学意义和临床应用前景。

结论摘要：

通过对多种糖皮质激素（GC）耐药和敏感淋巴白血病/淋巴瘤细胞株的研究，揭示了mTOR信号路径异常活化为淋巴细胞白血病/淋巴瘤GC耐药的普遍性分子生物学异常现象，显示mTOR抑制剂雷帕霉素（R)联合地塞米松（Dex）显著增强GC的细胞毒效应，主要通过调控糖皮质激素受体（GR）下游凋亡和细胞周期相关蛋白的表达水平，诱导细胞凋亡和G0/G1细胞周期阻滞这一GR下游共同性效应机制，有效逆转多种淋巴白血病细胞GC耐药性。通过对GC耐药和敏感淋巴白血病细胞和ALL患儿GR表达情况以及抑制mTOR活性对GR表达的调控研究，发现GC耐药细胞存在GRα自身诱导缺陷，为GC耐药的重要环节。R联合Dex显著上调GC耐药细胞株GRα mRNA和蛋白表达，恢复GRα自身诱导效应，充分显示GC生物学效应依赖性的GRα为决定GC敏感性/耐药性的交汇点，恢复GRα自身诱导效应为逆转GC耐药的关键靶点。对临床ALL患儿GRα及异构体GRbeta、GRα上游转录调节分子B细胞易位基因1（B cell translocation gene 1，BTG1）和下游关键性凋亡调控分子X连锁凋亡抑制蛋白（X-linked inhibitor of apoptosis，XIAP）脑急性白血病胞浆基因（brain and acute leukemia cytoplasmic, BAALC）及糖酵解代谢酶丙酮酸激酶2（pyruvate kinase muscle 2，PKM2）表达水平的研究，初步显示GRα低表达为临床上中高危ALL总体预后差、GC耐药发生率高的重要原因；BTG1高表达与ALL不良预后因素密切相关，干预糖酵解代谢途径可有效逆转GC耐药。通过以上研究，阐明了mTOR路径活化与淋巴白血病细胞GC耐药的关系及机制，初步揭示了GC耐药发生的重要环节和调控机制，雷帕霉素联合地塞米松在临床逆转GC耐药方面具有重要应用前景，为临床有效逆转淋巴造血肿瘤GC耐药提供了新思路，发表中英文学术论6篇，培养研究生2名。