中文摘要：

髓母细胞癌是儿童中最常见的恶性脑组织肿瘤。目前虽然已知Sonic Hedgehog信号通路异常激活以及其它基因变异与髓母细胞癌的发生有关，但对其具体形成过程尚无详细了解。本项目前期工作发现抑癌基因PTEN的单倍体缺失可以加速髓母细胞癌在PTCH缺失小鼠模型中形成。因此，我们计划1）比较发生在PTCH单倍体小鼠与PTCH/PTEN复合单倍体小鼠不同遗传背景上髓母细胞癌之间的表型差异，以确立PTCH/PTEN复合单倍体髓母细胞癌发生的动态规律，细胞来源，增长与分化特征，以及癌症干细胞的含量；2） 揭示SHH与PTEN/AKT通路异常激活协同促进髓母细胞癌形成的细胞过程，以进一步阐明髓母细胞癌发生的分子机制与途径；和3）探讨PTEN缺失通过影响基因组稳定性促进髓母细胞癌发生的可能机制。

结论摘要：

髓母细胞瘤是儿童中最常见的恶性脑组织肿瘤。目前虽然已知Sonic Hedgehog信号通路异常激活以及其它基因变异与髓母细胞瘤的发生有关，但对其具体形成过程尚无详细了解。本研究发现抑癌基因PTEN的单倍体缺失可以加速髓母细胞瘤在PTCH缺失小鼠模型中形成，但髓母细胞瘤的组织类型由经典性转为促纤维增生性，肿瘤细胞仍来源于小脑颗粒细胞前体细胞。有趣的是，PTEN缺失导致的PI3K/Akt信号通路激活对SHH信号通路存在抑制作用。此外研究发现miR-183~96~182簇与SHH信号通路活化协同促进髓母细胞瘤的发生。SHH信号对小脑早期发育的重要作用，而Sufu蛋白在SHH通路的调控作用有着尚未报道的新机制。