中文摘要：

血脑屏障（BBB）是药物治疗中枢神经系统疾病的主要障碍之一。针对BBB转运体介导的药物研究为中枢神经系统给药提供了具有前景的方法。基于大的氨基酸转运体-1（Large amino acid transporter-1，LAT1）在BBB上的转运能力，及其在脑肿瘤部位的高表达，本项目拟以吉西他滨为模型药物，结合固相辅助的化学合成方法，设计合成结构新颖的LAT1转运前药化合物库，并通过体内外实验，研究其与LAT1的亲和力，体外的稳定性，在各种体液中的降解速度，以及在脑肿瘤部位的药物浓度。通过总结化合物构效关系，指导前药合理设计，寻找能够治疗脑肿瘤的吉西他滨前药；同时借助系统合成的化合物库，探索前药修饰方式对药效影响的基本规律。本项目的研究不仅为进一步发展LAT1为靶点的脑肿瘤靶向前药提供依据，解决现有的抗肿瘤药物难以到达脑肿瘤部位这一难题，并且将进一步丰富转运体前药的设计思路。

结论摘要：

血脑屏障（BBB）是药物治疗中枢神经系统疾病的主要障碍之一。针对BBB转运体介导的药物研究为中枢神经系统给药提供了具有前景的方法。基于大的氨基酸转运体-1（Large amino acid transporter-1，LAT1）在BBB上的转运能力及其在脑肿瘤部位的高表达的特征，本项目以吉西他滨为模型药物，选择LAT1氨基酸底物，合成了分别在吉西他滨氨基位点和羟基位点进行选择性修饰的两大系列吉西他滨前药。建立了超高效液相色谱-三重四级杆质谱检测的HT-29细胞筛选模型，将吉西他滨前药与LAT1转运底物加巴喷丁混合给药，测定45min时HT-29细胞对加巴喷丁的吸收量，筛选出可能被LAT1转运的吉西他滨前药分子。该方法检测时间短，灵敏度高，检测结果重复性好，且不需要复杂的样品前处理，适合高通量样品检测。利用此方法，筛选出吉西他滨前药A-1和B-1。进一步，通过液质检测发现化合物A-1可以进入HT-29细胞。进行了A-1的大鼠原位脑灌流实验，研究A-1在大鼠脑部的转运及吸收行为，通过质谱检测发现A-1可以透过血脑屏障进入脑组织，进一步的动物实验还在进行中。