中文摘要：

肺是乳腺癌最常见的内脏转移部位之一，但其转移相关机制尚不十分明确。我们在前期研究中分析了不同肺转移潜能乳腺癌细胞株的差异蛋白表达，发现PCAF的表达下调与乳腺癌肺转移倾向密切相关。通过预实验，我们首次证实 PCAF可以影响乳腺癌细胞的侵袭性表型，对Smad 信号通路的调控是可能的参与机制。本项目拟通过在遗传背景相同、肺转移潜能不同的乳腺癌细胞株中对PCAF进行过表达和敲降，结合荧光活体成像技术，从分子、细胞和整体动物水平多方面探讨PCAF在乳腺癌肺转移中的作用。同时通过免疫共沉淀、GST-pull down和双荧光素酶报告基因检测等方法明确PCAF与Smad信号通路相关蛋白之间的调控关系，最终阐明PCAF参与乳腺癌肺转移的机制。本研究有望从PCAF这个新视点为揭示乳腺癌肺转移的发生机制奠定理论基础，并为靶向治疗转移性乳腺癌提供新的切入点。

结论摘要：

本课题相关研究按原定计划实施，进展顺利，既定课题目标实现，部分研究提前或超额完成（1）利用慢病毒建立的 PCAF 体外过表达或敲降乳腺癌细胞系和荷瘤裸鼠体内实验证实，PCAF 能够抑制肿瘤细胞发生上皮间充质转化和转移潜能；（2）在体内和体外实验中通过对 PCAF 调控的下游信号通路分析发现，PCAF 能够与TGF-β/Smad 信号通路关键节点蛋白 Smad 2/3/4 等存在相互作用，提高 Smad 4 活性，并且抑制 VEGF 的表达；（3）根据 359 例具有 5 年随访资料的乳腺癌临床样本，通过免疫组织化学检测发现，PCAF 高表达与乳腺癌患者预后不良临床病理参数密切相关；（4）进一步研究发现，高肺转移潜能乳腺癌细胞中 PCAF 的表达缺失，而在低肺转移潜能乳腺癌细胞中结论相反。PCAF 的表达缺失显著抑制了乳腺癌细胞的成瘤性；（5）通过乳腺癌患者临床样本的分析我们发现 PCAF 的过表达与乳腺癌病人的低复发率和总生存期延长密切相关。以上结果提示 PCAF 极有可能成为乳腺细胞癌患者个性化治疗的潜在生物靶标；（6）课题负责人作为第一作者发表标注本基金的 SCI 论文 2 篇，影响因子合计 5.042 ，1篇会议论文应邀在中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会 （CSCO）作大会报告；带教硕士生2名。