中文摘要：

生物大分子（如蛋白质和DNA）特定的构象显示出特定的功能，天然构象一旦发生变化，必然会影响到它们的生物活性。因此研究生物大分子构象的改变在人类疾病的研究中有着极为重要的价值。由于蛋白和DNA 结构的复杂性和多样性，使得对于它们变构的研究在实验上受到了一定的限制。本项目在申请者初步研究的基础上，采用分子动力学模拟方法和量子化学的理论计算，探究蛋白分子独立变构和辅助变构的内在区别与性质，并进而研究分子动力学模拟对于构型变化计算的最佳方法及条件，为分子目标动力学的计算研究提供基础数据。该课题也将从理论上对功能蛋白和DNA的变构研究提供有价值的参考信息，从而有效地推动功能蛋白和DNA构型与功能关系的研究的发展。

结论摘要：

生物大分子（如蛋白质和DNA）的特定构象可显示出特定的生物功能。研究生物大分子构象的改变在人类疾病的研究中有着极为重要的价值。由于蛋白和DNA 结构的复杂性和多样性，使得对于它们变构的研究在实验上受到了一定的限制。本课题采用分子动力学模拟、结合自由能计算及量子化学的理论计算等方法，完成了对一些蛋白分子和一些功能小分子金属周围amber立场参数的构建与评估。并进一步采用分子动力学的模拟方法研究了天然DNA识别蛋白锌指蛋白（TTK）对DNA分子的识别作用，比较了DNA人工识别剂与天然识别剂对DNA识别调控作用的差异与共性。研究了具有渗透细胞功能的小分子寡聚酰胺通过破坏转录因子蛋白与DNA的结合而阻止异常基因表达。研究了协调蛋白Smad4通过绑定媒介的作用将DNA结合到活化的R-Smad蛋白上，以起到协同招募作用，对生长因子β信号传导路径的基因表达进行调控。研究了HipA蛋白的滞留机理和从HipB2或HipA蛋白为起始物质到2HipA+HipB2+DNA复合物的结合顺序，以及HipB2结合DNA诱导了一个从HipB2-DNA界面到HipA-HipB2界面长程的变构交流。这些研究结果阐明了这些变构过程的相互作用机制和主要影响因素，为蛋白分子和DNA分子的功能及构效关系提供了有价值的理论依据。另外，通过选择AceK这一独特的多功能酶体系，运用量子化学理论方法，研究了酶功能调节和反应机制，为进一步深化理解生物内的分子调节和催化反应机制提供了重要的分子细节。