中文摘要：

乙肝病毒（HBV）感染和肝细胞癌（HCC）的发生关系密切，但确切机制尚不明确。本研究采用大样本病例-对照研究设计，同时结合HBV基因型、PreS/S区和PreC/C区突变和病毒载量等病毒因素和细胞免疫调节因子（包括INF、TGFβ、TNFα、IL等）表达及基因多态性（SNPs）等宿主因素，探讨HBV慢性感染者发生HCC的易感机制。预期验证如下科学假设（1）HBV病毒相关特征与HBV慢性感染者发生HCC的危险性有关；（2）相关免疫调节因子的功能性SNPs单独或联合与HBV慢性感染者HCC的发生有关；（3）免疫调节因子功能性SNPs通过转录或转录后机制调节其表达水平或生物学活性，影响免疫调节因子血浆水平，存在基因型-表型相关关系；（4）易感基因相互之间以及易感基因与HBV病毒特征存在交互作用，并在HBV慢性感染者发生HCC的过程中发挥重要作用。

结论摘要：

以新近报道的在全基因组关联研究中（GWAS）发现的与HBV感染后持续感染或清除感染相关的4个人类白细胞抗原（HLA）SNP位点（rs3077、rs9277535 in HLA-DP和rs2856718 、rs7453920 in HLA-DQ）为目标位点，采用大样本的病例对照研究，以1300例HBsAg阳性HCC患者为病例组，1344例HBV感染后清除感染者及1344例慢性HBV感染者为对照组，研究这4个位点与HBV感染后清除感染或慢性HBV感染后发生HCC危险性的关系。结果发现这4个SNP位点的变异可显著降低HBV感染后持续感染的危险性，而rs3077和rs2856718两个位点的变异可显著降低慢性HBV感染者发生HCC的危险性。进一步分析4个位点变异在HBV感染后清除或慢性感染后发生HCC中的联合效应，结果显示随变异等位基因位点数的增加，HBV感染后发生持续感染或慢性HBV感染者发生HCC的危险性显著降低。我们还进行了一个包括三阶段的GWAS研究。第一阶段为易感位点发现阶段包括了951慢性感染者（病例组）和937例HBV感染自然清除者（对照组），第二阶段易感位点验证阶段包括2,248个病例和3,051对照，第三阶段易感位点验证阶段包括1,982个病例和2,622 自然人群对照。 我们发现了2个新的与乙肝慢性感染相关的多态性位点: 位于6p21.33的rs3130542 (接近HLA-C, odds ratio (OR) = 1.33, P = 9.49 × 10-14) 和位于22q11.21的rs4821116 (位于 UBE2L3, OR = 0.82, P = 1.71 × 10-12)，同时也进一步验证了前期发现位于HLA-DQ的 rs7453920 多态性位点与慢性HBV感染相关，在慢性乙肝相关肝癌的易感性研究中，未发现这3个位点与慢性乙肝病人发生HCC相关。本研究结果表明，除HLA-DP 和 HLA-DQ外， HLA-C和UBE2L3与乙肝病毒感染后的清除或慢性化有关。