中文摘要：

人类CGI-58基因的突变导致Chanarin-Dorfman综合征（CDS），表现为干性皮肤增厚、脂肪肝和多种组织中脂滴沉积，是一个重要的疾病基因。体外实验证明CGI-58可激活甘油三酯水解酶。全身CGI-58基因敲除小鼠出生后即死于皮肤屏障缺陷，限制了对CGI-58在体内脂代谢中功能的研究。我们以反义核酸抑制CGI-58在成年小鼠体内的表达，发现虽可造成小鼠脂肪肝，却改善胰岛素敏感性。由于ASO抑制多种组织的CGI-58，为此我们建立了CGI-58条件性基因敲除 (floxed)小鼠模型，通过与白蛋白启动子驱动的Cre转基因小鼠杂交，获得了肝特异性CGI-58敲除鼠。应用此模型，我们将深入研究肝CGI-58是如何造成胰岛素抵抗。而特异性抑制肝CGI-58将可通过抑制肝脏甘油三酯的水解和毒性脂质的产生，从而提高肝脏或全身胰岛素的敏感性，为II型糖尿病的防治提供新思路、新靶点。

结论摘要：

甘油三酯(TG)在肝脏细胞中的堆积会逐渐发展为非酒精性脂肪肝（NAFLD），比如脂肪性肝炎，肝脏纤维化和肝硬化。人类CGI-58基因突变导致几乎所有体细胞（包括肝细胞）细胞质内聚积富含甘油三酯的脂滴。然而，目前仍不明确CGI-58突变导致的脂肪肝的原因是由于肝脏本身脂肪样变增加，还是因为改变了其他组织的脂肪代谢。为了阐明这个问题，我们制备了肝脏特异性的CGI-58敲除小鼠。给予其标准饮食，小鼠展现出全肝脏小叶的小泡和大泡样脂肪样变，并且随着小鼠年龄增长，演变为渐进性NFALD及肝小叶中央纤维化。在16周和42周时，和作为对照小鼠的CGI-58floxed小鼠相比，肝脏特异性的CGI-58敲除小鼠肝脏TG含量分别升高8倍和52倍，而肝脏内甘油酸酯水解酶活性分别降低了40%和58%。肝脏特异性的CGI-58敲除小鼠中，肝脏胆固醇含量也有有明显增加。在42周时，肝脏特异性的CGI-58敲除小鼠有明显的氧化应激现象。其血转氨酶，以及肝脏中与脂质合成、水解及调节脂肪酸氧化有关的基因mRNA表达水平（如α-SMA, Col1α1,TNF-α and IL-1β）都有明显提高。结论肝脏CGI-58缺乏可以直接导致肝脏脂肪样变，也可导致脂肪性肝炎和肝脏纤维化。