中文摘要：

在本课题组先前研究已发现蛇床子素具有改善单纯高脂性脂肪肝动物脂代谢紊乱和增加肝脏PPARα/γ表达以及降低酒精诱导脂肪肝小鼠肝组织中TNF-α的基础上，本项目采用高脂诱导脂肪性肝炎大鼠模型和体外培养的大鼠肝实质细胞及3T3-L1脂肪细胞，探讨PPARα/γ信号通路在高脂性脂肪性肝炎发病机制中的作用，通过比较蛇床子素对不同组织（肝脏、脂肪）和细胞（肝细胞和脂肪细胞）中PPARα/γ-NF-κB-细胞因子（TNF-α，IL-6，IL-8和MCP-1）和PPARα/γ-SREBP-FA途径的影响，探讨蛇床子素治疗高脂性脂肪性肝炎的分子作用机制及其可能的主要靶器官或靶细胞，并进一步论证蛇床子素是否为PPARα/γ双重激动剂，这对阐明PPARα/γ在高脂性脂肪性肝炎发病中的机制以及将PPARα/γ双重激动剂包括蛇床子素能用于高脂性脂肪性肝炎的治疗具有十分重要的意义。

结论摘要：

本研究首先利用PPARα/γ激动剂和拮抗剂在体内外观察了PPARα和PPARγ在高脂性脂肪性肝炎中的作用。结果显示，PPARα/γ激动剂可减轻动物肝脏的脂质沉积和炎症，尤其是PPARα和PPARγ激动剂合用的效果更好，PPARα/γ拮抗剂的作用则相反，提示PPARα/γ参与了高脂性脂肪性肝炎的发病，PPARα和PPARγ激动剂合用可发挥有益的协同作用。在体外培养的脂变肝炎细胞模型上，同样观察到PPARα和PPARγ激动剂合用可明显增加PPARα/γ的表达。有意义的是实验结果还发现，经用PPARα激动剂非诺贝特联合PPARγ拮抗剂GW9662、PPARγ激动剂罗格列酮联合PPARα拮抗剂MK886预处理后，可分别上调PPARα和PPARγ的表达，且优于单用PPARα激动剂或PPARγ激动剂的效果，其对脂质生成基因、炎症相关基因和细胞因子的影响与PPARα/γ激动剂联用组相似。这些结果的潜在意义和应用价值有待于进一步研究。本研究还利用PPARα/γ拮抗剂在体内外观察到了蛇床子素对高脂性脂肪性肝炎的治疗作用与PPARα/γ有关。结果显示，高脂性脂肪性肝炎大鼠用蛇床子素治疗4周后，可使血脂、肝脂和肝中的炎症细胞因子下降，肝脏的脂肪变性和炎症程度减轻，同时肝中的PPARα/γ和LPL表达增加，而NF-κB和脂质生成基因表达降低。在合用PPARα/γ拮抗剂后蛇床子素的这些作用则被降低。结果证实了肝中的PPARα/γ参与了蛇床子素对脂肪性肝炎的治疗作用，蛇床子素可能是PPARα/γ的双重激动剂。经用蛇床子素治疗的脂肪组织中同样可见PPARα/γ表达增加，其下游与脂质生成相关基因的表达降低。证实脂肪组织也是蛇床子素治疗高脂性脂肪性肝炎的靶器官之一。在培养的脂变肝炎细胞模型上，发现蛇床子素处理后的细胞中PPARα表达增加，脂质生成基因表达和上清液中炎症因子含量降低，NF-κB表达和胞核转位也降低。在siRNA沉默PPARα基因的脂变肝炎细胞上，蛇床子素的这种作用则被完全取消。蛇床子素可增加培养脂肪细胞中的PPARα/γ表达，降低脂质生成基因表达、NF-κB表达和胞核转位、脂质含量和上清液中的炎症因子水平。这些结果提示蛇床子素可降低脂肪组织释放脂肪酸和炎症因子而减轻脂肪性肝炎的程度，在用PPARα/γ拮抗剂预处理后则被逆转，同样证实了蛇床子素是PPARα/γ的双重激动剂。