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雌激素受体核转位与AD神经纤维缠结形成的机制
  • 项目名称:雌激素受体核转位与AD神经纤维缠结形成的机制
  • 项目类别:面上项目
  • 批准号:30470537
  • 申请代码:C090201
  • 项目来源:国家自然科学基金
  • 研究期限:2005-01-01-2007-12-31
  • 项目负责人:鲁亚平
  • 负责人职称:教授
  • 依托单位:安徽师范大学
  • 批准年度:2004
中文摘要:

随着社会老龄化日趋严重,阿尔茨海默病(AD)发病率急剧上升且至今无有效的治疗措施,因此预防或延缓AD的发生对促进全社会人口健康水平具有重要意义。AD的主要病理学特征之一是形成神经原纤维缠结(NFT),NFT的主要成分是异常过度磷酸化的Tau蛋白。研究表明,雌激素在AD的病理过程中发挥重要的神经保护作用,但其确切机制仍不清楚。本实验室的研究发现,在ERα和Tau 蛋白过度磷酸化(使用Alz-50作为标记物)共同出现的神经元中, ERα只定位于胞质而非胞核;而在核内表达ERα的神经元中均无Alz-50表达。本研究拟采用GFP-ER质粒转染PC12细胞和神经干细胞,观察ER核转位的动力学过程,从"ER核转位的动力学过程与NFT形成的分子机制" 这一新视角入手,进一步探讨ER在AD中的神经保护机制。

结论摘要:

阿尔茨海默病(AD)的主要病理学特征之一是形成神经原纤维缠结(NFT),NFT的主要成分是异常过度磷酸化的Tau蛋白。为探讨雌激素在AD病理过程中的作用机制,我们检测了壁虎ER的同源性,并观察了ERα在蝙蝠、壁虎和蟾蜍等动物脑及不同组织中的分布和细胞定位。观察到ERα与p75ICD普遍共存于AD海马神经细胞内ERα主要位于胞质,而p75ICD则主要位于胞核。全长ERα质粒转染N2a细胞,ERα位于核内,雌激素等处理未发现核转位现象。用突变PGEX4T3 ERαE转染N2a细胞,ERα主要位于胞质。雌激素、高半光氨酸处理或与Tau全长基因共转染促进ERα转位入核;LiCl处理促进ERα出核。提示1、ERα核转位,其配体雌激素促进ERα入核;ERα核转位受tau蛋白的过渡磷酸化或脱磷酸影响;2、ERα核转位可能在不同细胞,同一细胞不同状态下,有着不同的转位机制;3、我们推测ERα核转位可能存在着三种机制① 培体雌激素激活;② 非培体激活;③ 特异分泌酶裂解ERα形成胞内ERα片断核转位。我们的结果为进一步探讨相关疾病(如AD)机制及其疾病防治提供了重要的线索。


成果综合统计
成果类型
数量
  • 期刊论文
  • 会议论文
  • 专利
  • 获奖
  • 著作
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  • 0
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