中文摘要：

本课题选择抗癌药物紫杉醇类似物作为研究对象，拟采用计算耗费较少的CDOCK程序确定紫杉醇类似物的构型势能面、用从头算等方法研究其稳定构型的理化性质、采用Onsager、CPCM等溶剂化模型以及Combined Discrete/SCRF方法研究其溶剂化效应，寻找改善其水溶性的突破口；运用量子化学、分子力学、统计分析以及比较分子场分析方法分析紫杉醇类似物的三维定量构效关系（QSAR），建立具有较好预测能力的构效关系模型；采用Insight II/Affinity探讨紫杉醇类似物与受体分子的对接机理，采用量子化学方法计算紫杉醇类似物与受体间结合的最优对接口袋构象的结合能，研究紫杉醇类似物与受体间的疏水作用和氢键作用，通过构象分析建立紫杉醇类似物与受体的结合作用模型；为设计抗癌效果显著、毒性低、水溶性好的新型紫杉醇类抗癌药物提供理论指导，实现缩短紫杉醇类似物研发周期，降低研发成本的研究目标。

结论摘要：

本课题选择抗癌药物紫杉醇类似物作为研究对象，用半经验和从头算方法精确计算了紫杉醇类似物的构型势能面、温度分布、零点振动能、红外光谱性质、电荷分布、偶极矩、旋转常数等理化性质，用准确度较高的TD CAM-B3LYP/6-311+G(2df,p)方法预测了紫杉醇类似物的紫外吸收光谱，理论计算的光谱性质与已有的实验结果吻合的很好。用溶剂化模型SCRF/CPCM计算了紫杉醇类似物的溶剂化效应，结果验证了紫杉醇的疏水性，并通过用亲水性基团替代，改善了紫杉醇类似物的水溶性；运用量子化学、分子力学、统计分析以及比较分子场分析方法分析紫杉醇类似物的三维定量构效关系（QSAR），建立了具有较好预测能力的构效关系模型；并利用分子对接软件将活性较高的31种紫杉醇类似物分子与β-微管蛋白进行对接，预测了不同紫杉醇类似物分子与β-微管蛋白的对接机理并计算了相应的分子结合能，对分子结合能与不同紫杉醇类似物分子抑制微管解聚能力之间的关系进行了评价。根据分子对接结果确定了与紫杉醇分子活性相关的重要氨基酸及关键基团，并推测出Leu217及Ser277是与紫杉醇分子活性相关的重要氨基酸，通过改造紫杉醇类似物分子中与这两个氨基酸距离较近的基团，通过增强紫杉醇分子结构末端两个苯环的极性，能提高紫杉醇类似物分子抑制微管解聚的活性。该课题已经初步形成了药物设计的系统研究，在已经建立的多种紫杉醇类似物的结构性质数据库的基础上，通过构效关系研究和对接机理研究，已经初步设计出了两种抗癌效果显著、毒性低、水溶性好的新型紫杉醇类抗癌药物，结果正在进行进一步的验证和分析。该课题在理论上缩短了紫杉醇类似物研发周期，相比实验，降低了研发成本，为药物设计研究在理论上指明了方向。