中文摘要：

维生素D维持人体骨骼健康及钙磷代谢平衡，同时在免疫调节等其它方面广泛的生理作用日益受到重视。1α羟化酶是维生素D代谢最关键的限速酶。假性维生素D缺乏性佝偻病（PDDR）是天然的1α羟化酶缺乏的人体模型。本研究将利用一个国内外最大的PDDR患者临床资料数据库和遗传标本库（共20个家系）,一是检测编码1α羟化酶基因CYP27B1的突变，或对未检测到突变的家系，进行基因调控区的突变检测或利用外显子测序进行新的可能调控1α羟化酶致病基因的鉴定；二是进行突变体功能研究，分析1α羟化酶的结构和功能关系，汇总基因突变型和临床表型的联系；三是观察PDDR患者在活性维生素D治疗前、后免疫功能变化，揭示维生素D的免疫调节作用，为维生素D代谢及功能研究提供重要的依据。

结论摘要：

维生素D在维持人体骨骼健康及钙磷代谢平衡中发挥重要作用。1α羟化酶是维生素D 代谢最关键的限速酶。假性维生素D 缺乏性佝偻病（PDDR）是因1α羟化酶基因缺陷导致功能缺乏的人体模型。但目前，有关中国人的相关疾病研究数据较少。本研究利用PDDR 患者临床资料数据库和遗传标本库,进行了下列研究1. 本研究建立中国人群假性维生素缺乏性佝偻病(PDDR)病例资料数据库，对PDDR患者进行了临床资料的总结和统计学分析。对临床诊断的患者进行了致病基因突变的检测。2.建立了中国人群CYP27B1基因的突变数据库，在源自19个家系中的21名患者中，检测到16个国内外尚未报导的基因突变，其中位于第8外显子上的7bps插入突变 (c1325-1332ins CCCACCC) 可能是中国人群中的热点突变。3. 成功构建了CYP27B1突变型表达质粒，并转染于HEK293T细胞进行酶功能缺陷等方面的实验研究，研究表明本研究中发现的5个错义突变导致1α羟化酶的活性降低至野生型的5-12%。4.本研究分析1α羟化酶基因(CYP27B1)及维生素D结合蛋白基因(GC)SNP位点基因型与维生素D的水平的关系，发现GC rs2298849的多态性同血清25-OHD3水平显著相关(β=0.105, P<0.001);GC rs222020-rs2298849单倍体同血清25-OHD3水平增高相关，GC可能存在保护性基因多态性位点。5. 通过第二代高通量测序平台，在可疑维生素D相关的佝偻病患者中发现了其他致病基因，包括维生素D受体突变1例，遗传性高尿钙性低磷性佝偻病（HHRH）1例，遗传性低血镁继发的低钙血症的家系中发现了新的TRPM6基因突变1例，家族性低尿钙性高钙血症（FHH）2例。