中文摘要：

成年后的代谢紊乱可能源于发育早期的营养代谢异常。大量临床研究证实低出生体重者成年后代谢紊乱的发生率增加。本课题组既往的研究发现在中国华东人群中，低出生体重者成年后糖尿病的患病率显著增加，特别是低出生体重成年后肥胖者更易患2型糖尿病（34.5%）。与流行病学调查发现相一致在我们建立的低出生体重高脂饮食诱导肥胖的大鼠模型上发现有糖耐量异常和胰岛素分泌的异常；进一步组织和分子水平的研究发现胰岛结构发生重构，β细胞数量减少，胰岛组织的蛋白表达谱分析有Wnt信号通路的关键蛋白的表达降低。我们籍以此发现为基础，进一步明确Wnt通路在低出生体重成年后肥胖者胰岛细胞功能损伤中的作用，并探求以调节Wnt通路来减轻胰岛细胞损伤、延缓发生糖耐量异常的可能。阐明低出生体重成年后肥胖者易患糖代谢异常的机制是对糖尿病发病机制研究的重要补充，并可为开展孕期和生长发育期干预，减少成年后代谢性疾病的发生提供理论依据。

结论摘要：

成年后的代谢紊乱可能源于发育早期的营养代谢异常。大量临床研究证实低出生体重者成年后代谢紊乱的发生率增加，特别是低出生体重成年后肥胖者更易患2型糖尿病。在国家自然科学基金资助下，课题组构建了低出生体重高脂饮食肥胖的小鼠模型，并自4周龄开始，逐渐给予60–70%最大摄氧量的有氧运动干预。通过对各组雄性小鼠的出生体重、生长曲线和生长率的分析发现低出生体重组小鼠在离乳前已出现追赶生长，并在第一周达到高峰。离乳后高脂饮食组小鼠生长明显加快，运动干预可以减轻高脂饮食组小鼠的体重。在24周龄时分别行IPGTT和ITT实验发现低出生体重高脂饮食诱导肥胖的小鼠模型在24周龄时出现糖耐量异常和胰岛素敏感性降低，长期有氧运动干预能改善糖耐量和胰岛素的敏感性。低出生体重和高脂饮食引起的表观遗传学改变可能是成年后发生糖耐量异常的重要原因。miR-15b属于miR-15/107超家族成员，在人类中该家族都具有相同的AGCAGCA序列。靶基因预测分析发现Wnt通路的关键蛋白β-TrCP和胰岛素分泌信号通路上的重要调节蛋白UCP2都是miR-15b的靶向基因。我们发现低出生体重正常饮食组血清和肌肉miR-15b表达较正常出生体重正常饮食组降低，低出生体重高脂饮食组表达最低，低出生体重高脂饮食合并运动组较之升高。合成miR-15b的mimics和inhibitors，转染Min6细胞，经游离脂肪酸作用48小时后发现 mimics组胰岛素分泌增多， UCP2和β-TrCP表达降低，β-catenin表达增加。而inhibitors组则出现相反的改变。进一步通过Promega双荧光素酶报告基因检测发现 miR-15b对β-TrCP和UCP2都有直接的抑制作用。总之低出生体重高脂饮食诱导肥胖的小鼠模型在24周龄时出现糖耐量异常和胰岛素敏感性降低，伴有血清和腓肠肌miR-15b表达降低；长期有氧运动干预能改善糖耐量和胰岛素的敏感性，血清和腓肠肌miR-15b表达升高。在胰岛细胞模型上的研究发现上调miR-15b能改善FFA作用后的胰岛素分泌，这可能部分是通过其降低胰岛素分泌信号通路上的重要调节蛋白UCP2或Wnt信号通路的关键蛋白的表达来实现的。本课题已按照原定预期目标完成。到课题截止时，利用本次申请基金搭建的研究平台共培养硕士研究生2名（在读），申请发明专利1项，发表核心期刊文章1篇。