中文摘要：

肠道菌群受饮食、环境等因素影响，与机体营养、代谢和免疫、疾病与健康等的关系密切。肠道菌群作为肠道黏膜屏障的组成部分，是环境污染物经口进入机体的第一道防线，在毒理学中的作用有待研究。本研究选取与人类生活关系密切的经口染毒的环境污染物，利用体外细菌与肠上皮细胞混合培养技术，从细菌增殖、粘附、侵入等方面筛选出可能影响肠道菌群的环境污染物；通过大鼠体内染毒实验，利用PCR-DGGE、元基因组学等分子微生态学的研究方法，证实环境污染物可以改变肠道菌群构成，发现与特定污染物代谢相关的潜在功能菌群；利用代谢组学以及生物信息分析技术，研究环境污染物影响机体健康的新机制。本研究是微生态学与毒理学的交叉性探索性研究，有望发现新的毒理学生物标志、丰富毒理学机制研究，从而为早期干预、健康促进提供新的思路和线索。

结论摘要：

肠道菌群与宿主健康密切相关，并在环境等因素的作用下发生改变。肠道菌群多样性和菌群结构稳定是保持健康肠道微生态的两个重要方面。包括肠道菌群、肠道上皮细胞等在内的肠道粘膜屏障的完整性也是维持机体健康的重要因素。在铅等环境污染物影响肠道菌群的体外研究中发现铅对肠道细菌有增殖抑制作用，且与剂量正相关。1000mg/L的Pb(NO3)2甚至可造成肠道菌群的“荒芜”。肠道有益菌双歧杆菌更容易受到铅的增殖抑制作用。10mg/L的铅溶液就可抑制双歧杆菌增殖，而铅对大肠杆菌的起始抑制浓度为250mg/L。铅对不同肠道细菌的增殖抑制作用不同直接导致肠道菌群失调。铅对细菌的肠道上皮细胞粘附性和侵袭性的影响也不同，100mg/L铅溶液对大肠杆菌的粘附性无影响，但显著降低双歧杆菌的粘附性。进一步体外实验发现肠道有益菌双歧杆菌可增加肠道上皮细胞抗炎因子IL-10的分泌，提示双歧杆菌可通过免疫调节预防或干预铅对肠道屏障的破坏作用。电镜下的细菌形态学分析发现双歧杆菌不能降解重金属铅，但能通过对铅的吸附和吞噬减少肠道铅吸收，但双歧杆菌也会也会受到包括形态学改变在内的铅的毒性作用。上述研究结果也在体内实验中得到证实铅中毒患儿的肠道菌群多样性下降，肠道细菌B/E值（有益菌双歧杆菌和有害菌大肠杆菌的比值）下降。动物染毒实验结果提示铅可造成大鼠肠道菌群多样性下降，并与剂量相关。铅对肠道微生态的毒理作用与下列机制有关铅对肠道“有益菌”的增殖抑制作用比“有害菌”强，导致有害菌比例增加；铅更显著降低有益菌的粘附作用，进一步增加了有害菌与肠道上皮细胞作用的机会；铅影响了肠道菌群的免疫调节功能。本研究不但丰富了铅的毒理作用机制，为通过肠道微生态调节预防或治疗铅中毒提供了新的线索，也为研究不同环境污染物对肠道微生态的影响及其机制提供了可借鉴的方法。然而，铅对肠道微生态的毒理作用和铅对其他靶器官的毒理作用之间的关联性还需要进一步的研究。同时进行了食品添加剂TiO2以及严重病毒性呼吸道感染对肠道微生态的影响等方面的探索性研究。TiO2改变大鼠肠道菌群多样性，提示特定条件下，可能需要把是否影响肠道微生态纳入安全评价体系。严重病毒性呼吸道感染中发现严重肠道菌群失调、B/E值下降、条件致病菌比例增高以及肠道微生态干预可缓解继发细菌感染风险等，揭示了微生态将为临床医学的新技术研究提供新思路。