中文摘要：

STIP是一种含有多个结构域的核蛋白，从线虫到人高度同源，在生物进化中具有非常重要的保守功能。然而，至今STIP在细胞内的功能和作用机制仍然知之甚少。在前期探索性研究中，我们意外发现STIP促进多种肿瘤细胞的增殖并在结肠癌临床样品中高表达。为了探寻STIP促肿瘤增殖的分子机制，Mdm2和去泛素化酶USP7被先后明确为STIP相互作用分子，其上调Mdm2和下调p53的功能，促使我们推测STIP很可能在细胞内形成STIP-USP7-Mdm2三元复合物，选择性促进USP7与其底物Mdm2的结合，去泛素化并稳定Mdm2，进而导致抑瘤蛋白p53的泛素化降解和功能性失活，从而促进肿瘤细胞的增殖。本项目对上述工作假说的验证，将进一步阐明USP7调控p53-Mdm2通路的分子机制，揭示STIP促进肿瘤增殖的生物学功能，为靶向性抗肿瘤治疗提供新的靶标和切入点。

结论摘要：

在国家自然科学基金的资助下，我们圆满超额完成了计划书的研究内容和研究目标。STIP是一种含有多个结构域的核蛋白，从线虫到人高度同源，在生物进化中具有非常重要的保守功能。我们研究发现STIP和去泛素化酶USP7相互作用并共定位于细胞核中。过表达STIP能够稳定Mdm2和p53，而下调STIP能够减少Mdm2和p53蛋白水平。STIP介导Mdm2和p53的稳定依赖于去泛素化酶USP7，并与Mdm2和p53在细胞内形成STIP-USP7-Mdm2和STIP-USP7-p53两个三元复合物。考虑到STIP并不具有任何酶的活性，我们推断STIP功能上是作为核Scaffold蛋白，通过促进多个蛋白的装配，在USP7介导的Mdm2和p53的稳定中发挥重要作用。进一步通过生物学功能分析发现，STIP通过USP7促进肿瘤细胞增殖。由于在非应激的条件下，USP7与Mdm2相互作用要强于与p53的相互作用，因此，STIP促进USP7与Mdm2相互作用进而稳定Mdm2比促进USP7与p53更有效，从而导致STIP促进肿瘤细胞增殖的表型。我们的研究结果明确了STIP新的分子功能，揭示了USP7在细胞内经STIP调控Mdm2和p53稳定的新机制，为以STIP为靶标进行抗肿瘤治疗奠定了分子基础。在本项目的资助下，我们已经发表第一作者或者通讯作者论文8篇，培养硕士研究生3名。