中文摘要：

糖基化终末产物(AGEs)是参与阿尔茨海默病（AD）发生发展的重要因素，过氧化物酶体增殖物活化受体γ（PPARγ）的表达下调可能参与AGEs的致病过程。近期，PPARγ激动剂的神经保护作用备受关注。我们发现，双侧海马内注射AGEs能引起大鼠学习记忆能力下降、促进脑部β淀粉样蛋白(Aβ)沉积和小胶质细胞激活。PPARγ激动剂吡格列酮能否对抗AGEs的神经毒性？本课题1）体外研究以AGEs诱导大鼠原代海马神经元损伤和原代小胶质细胞激活，观察PPARγ表达变化、吡格列酮和PPARγ阻断剂GW9662对AGEs诱导的神经元损伤和小胶质细胞激活的影响；2）体内研究观察吡格列酮对海马内注射AGEs大鼠学习记忆能力、脑部PPARγ表达、Aβ沉积和炎性反应的影响。探讨PPARγ与AGEs诱导Aβ沉积和炎性反应的相关性，观察吡格列酮对AGEs导致神经损伤的保护效应，为揭示AD发病机制和选择治疗靶点提供依据。

结论摘要：

阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD) 是以进行性认知障碍为主要表现的神经退行性疾病。AD确切致病机理尚无定论，也缺乏有效的根治药物。糖基化终末产物（AGEs）作为衰老的标志性生物学指标之一，其与AD的密切关系一直是国内外研究的热点。过氧化物酶体增殖物激活受体γ ( PPARγ)激动剂的神经保护作用在国内外广受关注，作为其代表性药物吡格列酮对AD的治疗作用已经进入III期临床研究。吡格列酮为PPARγ激动剂的代表性药物，口服后约18%可通过血脑屏障,且对非糖尿病模型动物的血糖水平无明显影响。研究发现吡格列酮有神经保护作用，但其作用机制研究尚不全面。新近国外研究又提出了吡格列酮通过激活PPARγ来抑制Aβ沉积作用的新理论。本课题研究结果表明（1）海马内注射AGEs可以导致大鼠学习记忆能力受损和脑部产生AD样病理改变，建立了一种新的、简易的记忆障碍动物模型，与国内外新近报道一致，对研究AGEs神经损伤机制及防治具有针对性。（2）吡格列酮对AGEs-BSA引起的大鼠学习记忆障碍有显著的改善作用，初步的机制研究提示吡格列酮的神经保护作用与拮抗AGEs导致的Aβ生成增多、Tau蛋白磷酸化和小胶质细胞过度激活有关。（3）AGEs-BSA对神经细胞具有毒性作用，一定浓度的AGEs-BSA可导致神经海马神经元LDH释放和Aβ1-42生成增加，吡格列酮能显著抑制AGEs-BSA诱发的神经细胞损伤；GEs-BSA可激活小胶质细胞，促进NO合成和炎性因子TNF-α的生成，吡格列酮能显著抑制AGEs-BSA诱发的炎性反应；其机制与下调PPARγ表达和上调RAGE表达有关。由此推测，AGEs可能是导致脑组织Aβ沉积和慢性炎症反应的重要因素之一，并为吡格列酮作为可能被开发的神经保护药物提供了初步的理论依据。以上研究说明PPARγ参与了AGEs的毒性作用，在国内外首次直接证实了PPARγ与AGEs的神经毒性作用的相关性，为揭示AD发病机制及选择治疗靶点提供了初步的理论依据