中文摘要：

II型糖尿病占糖尿病患者总数的90-95%。由于其长期性的较严重的并发症，如神经、肾脏损害，失明，早期动脉硬化，和心脏病等，给患者带来极大的痛苦，给社会和家庭带来沉重的经济负担。而现有的大多数口服降糖药并不能很好的控制血糖浓度，相反，长期服用还会产生抗药性，甚至于产生低血糖症。所以，研究寻找安全、有效的II型糖尿病治疗药物具有重大的科学意义和巨大的社会经济价值。近年的研究表明二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV)是治疗II型糖尿病的新靶标，其抑制剂显示出良好的治疗效果和较小的副作用，是最具前景的II型糖尿病治疗药物。我们通过分子动力模拟方法，阐明了抑制剂与DPP-IV的作用机理及配体离去机理；同时，综合运用计算机辅助药物设计、化学合成、药理筛选方法发现了15个结构新颖的、具有μM级活性的DPP-IV抑制剂先导化合物，以其中一个化合物的母核结构为基础进行了两轮结构改造，得到了活性相当的9个化合物。我们的研究结果和重大发现将把抗II型糖尿病药物研究推进一大步。