中文摘要：

SLC22A18基因在乳腺癌、骨肉瘤等肿瘤中因启动子甲基化而失活，其表达显著下降或缺失，推测其可能为一新的肿瘤抑制基因。申请人首次研究发现SLC22A18基因在8例人胶质瘤组织和多株胶质瘤细胞中表达明显降低或缺失，本研究将在胶质瘤细胞株进一步研究SLC22A18基因失活与胶质瘤细胞的增殖及侵袭等恶性生物学特征的关系，并调查其分子机制；在临床切除的胶质瘤标本中研究SLC22A18基因失活与胶质瘤恶性分化程度、侵袭及复发等恶性生物学特征的关系，明确SLC22A18基因失活与胶质瘤预后的关系；在胶质瘤细胞株和胶质瘤裸鼠模型上证实去甲基化药物是否能重新诱导SLC22A18表达并抑制胶质瘤细胞的增殖及侵袭等恶性生物学特征，探索去甲基化药物对胶质瘤的治疗价值。该研究对进一步揭示胶质瘤发病的分子机制、设计合理的治疗药物及判断预后，提高我国胶质瘤的治疗水平具有重要意义。

结论摘要：

SLC22A18基因在乳腺癌、骨肉瘤等肿瘤中因启动子甲基化而失活，其表达显著下降或缺失，推测其可能为一新的肿瘤抑制基因。本研究在胶质瘤细胞株研究SLC22A18基因失活与胶质瘤细胞的增殖及侵袭等恶性生物学特征的关系，并调查其分子机制；在临床切除的胶质瘤标本中研究SLC22A18基因失活与胶质瘤恶性分化程度、侵袭及复发等恶性生物学特征的关系，明确SLC22A18基因失活与胶质瘤预后的关系；在胶质瘤细胞株和胶质瘤裸鼠模型上证实去甲基化药物是否能重新诱导SLC22A18表达并抑制胶质瘤细胞的增殖及侵袭等恶性生物学特征，探索去甲基化药物对胶质瘤的治疗价值。本研究发现SLC22A18表达使U251瘤细胞的增殖显著受抑。SLC22A18分子的表达水平与U251细胞增殖受抑的程度呈密切相关，即SLC22A18蛋白的表达水平越高，则U251细胞增殖越慢。SLC22A18蛋白表达能诱导U251细胞G2期细胞阻滞，并且SLC22A18抑制胶质瘤U251细胞的增殖与p21表达密切相关。且SLC22A18对成纤维细胞的增殖抑制作用依赖于p21的表达。SLC22A18分子表达显著增强U251细胞的细胞黏附功能，且显著抑制其细胞迁移能力。同时，SLC22A18分子促进U251细胞在体外的同源聚集。肿瘤细胞黏附功能的提高、迁移能力下降和同源细胞聚集能力的增强对抑制肿瘤细胞脱落、转移具有重要意义。SLC22A18表达使人胶质瘤U251细胞对紫杉醇的敏感性下降，对替莫唑胺和卡氮芥(BCNU)的敏感性提高，与对Caspase-3和Bcl-2的表达有关，并可能通过降低细胞内化疗药物蓄积产生耐药性。SLC22A18表达能增强人胶质瘤U251细胞放疗的敏感性。SLC22A18表达升高参与了羟基磷灰石纳米粒子和靶向异性核基质结合区结合蛋白-1的RNA干扰抑制胶质瘤细胞体内外的生长。SLC22A18启动子的甲基化导致其表达下调，胶质瘤组织中SLC22A18的表达与缺氧诱导因子-1α的表达及患者的预后密切相关。去甲基化药物5-aza-2-deoxycytidine能恢复胶质瘤U251细胞SLC22A18的表达，并抑制胶质瘤细胞体内外的侵袭性生长。该研究对进一步揭示胶质瘤发病的分子机制、设计合理的治疗药物及判断预后，提高我国胶质瘤的治疗水平具有重要意义。